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Medizin

03. Dezember 2020 Liposomales Amikacin zur Inhalation: Erste Therapie bei behandlungsresistenten MAC-Lungeninfektionen zugelassen

Amikacin (Arikayce®) liposomal ist seit dem 27. Oktober in der Europäischen Union zugelassen (1). Das liposomale Amikacin zur Inhalation (ALIS) ist indiziert zur Behandlung von Lungeninfektionen, verursacht durch zum Mycobacterium avium-Komplex (MAC) gehörende nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM), bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsoptionen, die keine zystische Fibrose haben (1). In Deutschland sind NTM-Lungenerkrankungen (NTM-LD) in über der Hälfte aller Fälle auf MAC-Erreger zurückzuführen (2).
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„Seit Jahrzehnten behandeln wir NTM-LD mit Tuberkulose-Medikamenten – mit mäßigem Erfolg”, so Prof. Dr. med. Tobias Welte, Medizinische Hochschule Hannover (3). „Umso erfreulicher, dass mit ALIS nun eine neue evidenzbasierte Therapieoption zur Verfügung steht, um die oft frustrane Behandlung von MAC-Lungeninfektionen verbessern zu können.“ In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie CONVERT wurden erwachsene Patienten mit therapierefraktärer MAC-LD entweder nur mit einer leitlinienbasierten oralen Dreifachkombinations­therapie oder zusätzlich mit ALIS behandelt (4). Bei fast einem Drittel der ALIS-Patienten (29%) konnte zum 6. Behandlungsmonat kein MAC-Erreger mehr im Sputum nachgewiesen werden (4). In der Kontrollgruppe, die nur die orale Kombinationstherapie erhielt, erreichten in diesem Zeitraum 9% eine Konversion des Sputums (p < 0,0001) (1). Bei einem signifikanten Anteil der ALIS-Patienten (16%) blieb die Konversion des Sputums auch 3 Monate nach dem Absetzen der Antibiotikatherapie erhalten; im Vergleich zu 0% in der Kontrollgruppe (p < 0,0001) (4). „Wer MAC-Patienten durch eine jahrelange, zermürbende und am Ende erfolglose Antibiotikatherapie begleitet hat, weiß: Das ist ein großartiges Ergebnis”, betonte Prof. Dr. med. Gernot Rohde, Universitätsklinikum Frankfurt am Main (3). Aufgrund der Studienergebnisse spricht auch die neue internationale Leitlinie zur Behandlung von NTM-LD eine starke Empfehlung für den Einsatz von ALIS als Ergänzung zur oralen Dreifachkombination bei refraktärer MAC-LD aus (5, 6).
 
Initialtherapie bei MAC-LD: Makrolid-basierte Dreifachkombination

Die Erreger des Mycobacterium avium-Komplex (MAC), zu dem unter anderem M. intracellulare, M. avium und M. chimaera gehören, zählen zu den häufigsten lungenpathogenen NTM-Spezies (5, 6). Makrolide zeigen zwar eine gute Wirksamkeit gegen MAC-Erreger, können bei einer längeren Monotherapie jedoch zu einer folgenschweren Makrolidresistenz führen (5). Daher empfiehlt die aktuelle Leitlinie, das Makrolid-Antibiotikum Azithromycin (oder Clarithromycin) um 2 weitere orale Antibiotika zu ergänzen: Ethambutol und Rifampicin (oder Rifabutin) (5, 6). Können keine MAC-Erreger mehr im Sputum nachgewiesen werden, wird empfohlen, die Therapie ab dem Zeitpunkt der Kulturkonversion für weitere 12 Monate fortzusetzen (5, 6). Der Erfolg einer Makrolid-basierten Kombinationstherapie bei MAC-LD liegt laut einer Metaanalyse bei etwa 60% (7). Lungeninfektionen durch MAC stellen eine besondere therapeutische Herausforderung dar – unter anderem, weil MAC sich erfolgreich in Biofilmen und Makrophagen dem Immunsystem und einer Antibiotikatherapie entzieht (8, 9).

ALIS: MAC-Erreger auch innerhalb von Biofilmen und Makrophagen erreichen

Bei Patienten mit schweren, kavernösen oder Makrolid-resistenten MAC-Lungeninfektionen empfiehlt die internationale Leitlinie, das orale Behandlungsschema um ein parenterales Aminoglykosid, wie Amikacin oder Streptomycin, zu erweitern. „Aminoglykoside wirken in vitro sehr gut gegen MAC. Sie können jedoch nur schlecht in Biofilme und Makrophagen eindringen”, erläuterte Dr. med. Harald Hoffmann, Gauting (3). „Durch eine intravenöse Gabe lassen sich daher nur selten ausreichend hohe Wirkstoffkonzentrationen am eigentlichen Ort der Infektion erreichen.“ Laut Hoffmann lasse sich diese Limitation durch liposomales Amikacin zur Inhalation (ALIS) umgehen (9). Durch die Inhalation gelange Amikacin direkt in die Lunge. Zusätzlich führe die liposomale Umhüllung zu einer verstärkten Aufnahme in Makrophagen und einer verbesserten Durchdringung von Biofilmen. Eine systemische Exposition werde gleichzeitig minimiert. In präklinischen Studien mit ALIS war die Amikacin-Exposition in Makrophagen im Vergleich zu Amikacin um das 274-fache erhöht; bei etwa 5-fach niedrigerer Plasma-Exposition (9).

Therapierefraktäre MAC-LD: Verbesserte Konversionsrate durch ALIS

Wirksamkeit und Sicherheit von ALIS bei Patienten mit MAC-Lungeninfektion wurden in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie CONVERT untersucht (4). Erwachsene Patienten mit therapierefraktärer MAC-LD wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und auf die beiden Behandlungsarme ALIS + orale GBT (n=224) und orale GBT allein (n=112) verteilt (4). Patienten mit erfolgreicher Konversion wurden ab der ersten negativen Sputumprobe für weitere 12 Monate behandelt. Nach dem Ende der Behandlungsphase folgte ein behandlungsfreier Follow-up über 12 Monate (4).

Der Anteil der Patienten mit Kulturkonversion bis Monat 6 (Konverter) – der primäre Endpunkt für die FDA-Zulassung – war unter Behandlung mit ALIS + oraler GBT signifikant höher als bei Patienten, die nur eine orale GBT erhielten (29% vs. 9%; p < 0,0001) (4). Patienten, die zusätzlich ALIS erhielten, hatten eine 3,9-fach höhere Chance, eine Kulturkonversion zu erreichen (p < 0,0001) (4). Über die Hälfte der Konverter unter ALIS + oraler GBT blieben auch 3 Monate nach dem Ende der Antibiotikabehandlung kulturkonvertiert (55% vs. 0% bei alleiniger Behandlung mit oraler GBT; p < 0,0001) (1).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen in vergleichbarer Häufigkeit auf: 98% (ALIS + orale GBT) bzw. 91% (orale GBT allein) (4). Die häufigsten respiratorischen Nebenwirkungen waren Dysphonie (42,6%), Husten (30,9%), Dyspnoe (14,4%), Hämoptoe (10,9%), Schmerzen im Oropharynx (9,2%) und Bronchospasmus (2,2%) (1). Auch die Gesamtrate der schwerwiegenden Nebenwirkungen unterschied sich mit 20% (ALIS + orale GBT) vs. 18% (orale GBT allein) nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsarmen (4).

Quelle: Insmed

Literatur:

(1) Fachinformation Arikayce® liposomal 10/2020.
(2) Hoefsloot, W. et al. The geographic diversity of nontuberculous mycobacteria isolated from pulmonary samples: an NTM-NET collaborative study. The European respiratory journal 42, 1604–1613 (2013).
(3) Virtuelle Launch Pressekonferenz "NTM-Lungenerkrankungen: Arikayce® liposomal – Erstes zugelassenes Arzneimittel für Patienten mit MAC-Lungeninfektion", 11. November 2020, Veranstalter: Insmed Germany GmbH.
(4) Griffith, D. E. et al. Amikacin Liposome Inhalation Suspension for Treatment-Refractory Lung Disease Caused by Mycobacterium avium Complex (CONVERT). A Prospective, Open-Label, Randomized Study. American journal of respiratory and critical care medicine 198, 1559–1569 (2018).
(5) Daley, C. L. et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline. The European respiratory journal 56 (2020).
(6) Daley, C. L. et al. Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline: Executive Summary. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America (2020).
(7) Kwak, N. et al. Treatment Outcomes of Mycobacterium avium Complex Lung Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 65, 1077–1084 (2017).
(8) van Ingen, J. & Kuijper, E. J. Drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria. Future microbiology 9, 1095–1110 (2014).
(9) Zhang, J. et al. Amikacin Liposome Inhalation Suspension (ALIS) Penetrates Nontuberculous Mycobacterial Biofilms and Enhances Amikacin Uptake into Macrophages. Front. Microbiol. 9, 915 (2018).


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