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Medizin

12. Februar 2020 Sphingomyelinasemangel: Positive Topline-Ergebnisse zu Prüfsubstanz Olipudase alfa

Olipudase alfa, eine noch in der klinischen Prüfung befindliche rekombinante humane saure Sphingomyelinase, zeigte in 2 getrennten klinischen Studien zur Untersuchung von Olipudase alfa für die Behandlung des sauren Sphingomyelinasemangels (ASMD) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten positive Ergebnisse. Olipudase alfa ist die erste und einzige in der Spätphase der Entwicklung befindliche Enzymersatztherapie für die Behandlung des ASMD. Derzeit sind keine Therapien für ASMD zugelassen.
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Fachinformation
Studie bei erwachsenen Patienten mit ASMD (ASCEND)
 
In die randomisierte Phase-II/III-Studie wurden 36 erwachsene Patienten mit ASMD in 24 Zentren in 16 Ländern aufgenommen. Die Patienten erhielten entweder Placebo oder Olipudase alfa in einer Dosis von bis zu 3 mg/kg, die 52 Wochen lang alle 2 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde (1).
Die Studie umfasste 2 voneinander unabhängige primäre Wirksamkeitsendpunkte, um die Auswirkungen der Therapie auf 2 wichtige klinische Manifestationen der ASMD – fortschreitende Lungenerkrankung und Milzvergrößerung (2 wichtige klinische Merkmale bei Patienten mit ASMD) – zu untersuchen. Laut Studienprotokoll ist das Ergebnis der Studie als positiv zu bewerten, wenn einer dieser beiden unabhängigen primären Endpunkte erreicht wurde.

Primärer Endpunkt erreicht 

Der erste unabhängige primäre Endpunkt – Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen anhand der prozentualen vorausgesagten Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLco) – wurde erreicht; daher wird das Ergebnis von ASCEND als positiv bewertet. Die relative Verbesserung vom Ausgangswert bis Woche 52 betrug 22% im Olipudase-alfa-Arm und 3% im Placebo-Arm. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen (19%) war statistisch signifikant (p=0,0004).
Der zweite unabhängige primäre Endpunkt – Wirkung von Olipudase alfa auf die Milzgröße, als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, in Vielfachen des normalen Milzvolumens (MN) berechnet – wurde gemäß Studienprotokoll ebenfalls erreicht. Im Olipudase-alfa-Arm verringerte sich das Milzvolumen um 39,5%, während es sich im Placebo-Arm um 0,5% vergrößerte. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen (40%) war statistisch signifikant (p<0,0001).
In den USA wurde der Milzvolumen-Endpunkt mit einer Beurteilung patientenberichteter Behandlungsergebnisse (PRO) in Hinblick auf die mit einer Milzvergrößerung einhergehenden Symptome, dem Splenomegaly Related Score (SRS), kombiniert. Im Vergleich zum Ausgangswert sank der SRS im Olipudase-alfa-Arm um 8,0 Punkte und im Placebo-Arm um 9,3 Punkte (p=0,70); somit wurde dieser Kombinationsendpunkt nicht erreicht.
„Das sind wichtige Ergebnisse bei einer Erkrankung, für die es derzeit keine zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten gibt“, erklärte Dr. med. Melissa Wasserstein, Prüfärztin der ASCEND-Studie.„Die Behandlung mit Olipudase alfa bewirkte eine klinisch relevante Verbesserung der Lungenfunktion und Verkleinerung der Milz; bei beiden handelt es sich um wichtige Manifestationen dieser fortschreitenden Erkrankung. Diese beiden Ergebnisse sind in allen klinischen Studien mit Olipudase alfa konsistent. Das Ausbleiben einer positiven Wirkung auf den SRS in dieser Studie sollte angesichts der signifikanten Milzverkleinerung noch näher untersucht werden.“

Unerwünschte Ereignisse
 

In den 52 Wochen trat bei allen Patienten sowohl im Placebo- als auch im Olipudase-alfa-Arm mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf. Die Anzahl der Ereignisse war im Olipudase-alfa-Arm (242 Ereignisse) geringer als im Placebo-Arm (267 Ereignisse). Schwere unerwünschte Ereignisse kamen im Olipudase-alfa-Arm (3 Ereignisse) seltener vor als im Placebo-Arm (13 Ereignisse). Es traten 5 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Olipudase-alfa-Arm und 11 im Placebo-Arm auf, von denen keines mit der Behandlung in Zusammenhang stand. Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung oder Ausscheiden aus der Studie führten, traten nicht auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (definiert als: Prozentsatz des jeweiligen Ereignisses mindestens 2%; bei mindestens 2 aller mit Olipudase alfa behandelten Patienten aufgetreten; bei Olipudase-alfa-Patienten in höheren Prozentsätzen aufgetreten als bei Placebo-Patienten), die in dieser Studie beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Husten und Gelenkschmerzen.
 
Studie bei pädiatrischen Patienten mit ASMD (ASCEND-Peds)
 
In die einarmige, offene Phase-II-Studie wurden 20 pädiatrische Patienten (Geburt bis <18 Jahre) mit ASMD in 6 Ländern aufgenommen. Kinder mit schnell fortschreitender neurologischer Erkrankung wurden ausgeschlossen. Das primäre Ziel der Studie bestand darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von Olipudase alfa in einer Dosis von bis zu 3 mg/kg zu untersuchen, die 64 Wochen lang alle 2 Wochen intravenös verabreicht wurde (2).
 
Während der 64-wöchigen Behandlungsphase trat bei allen Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf. Diese Ereignisse waren meistens nur leicht oder mittelschwer ausgeprägt; nur bei einem Patienten trat eine schwere anaphylaktische Reaktion auf, bei der man davon ausging, dass sie mit der Olipudase-alfa-Therapie in Zusammenhang stand. Bei 3 Patienten wurden 5 behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet: ein zweimaliger vorübergehender, asymptomatischer Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) bei einem Patienten, je ein Fall von Urtikaria und Hautausschlag bei einem Patienten und eine anaphylaktische Reaktion bei einem Patienten. Kein Patient musste die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses dauerhaft abbrechen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (definiert als: Prozentsatz des jeweiligen Ereignisses lag bei mindestens 2%; bei mindestens 2 aller mit Olipudase alfa behandelten Patienten aufgetreten), die in dieser Studie beobachtet wurden, waren Fieber, Husten, Erbrechen, Nasopharyngitis, Durchfall, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Prellungen, Bauchschmerzen, Nasenverstopfung, Hautausschlag, Urtikaria, Kratzen und Nasenbluten.

Sekundäre Endpunkte 

Die Studie untersuchte auch sekundäre Endpunkte (fortschreitende Lungenerkrankung und Milzvergrößerung). Nach einjähriger Behandlung (52 Wochen) stieg die prozentuale vorausgesagte DLco bei 9 Patienten, die sich diesem Test vor Beginn der Studientherapie unterziehen konnten, im Mittel um 33% (dieser Endpunkt wurde bei Kindern über 5 Jahren beurteilt, wenn sie sich dem Test unterziehen konnten). Außerdem nahm das Milzvolumen nach 52 Wochen um 49% ab, was anhand des mittleren MN beurteilt wurde (die Abnahme des Milzvolumens bewegte sich bei den einzelnen Patienten zwischen 23% und 61%).
 
Die Ergebnisse dieser Studien werden bei künftigen medizinischen Kongressen eingereicht und werden die Grundlage für die weltweiten Zulassungsanträge bilden, die voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2021 eingereicht werden.
 
Über ASMD
 
Bei dem traditionell als Niemann-Pick-Krankheit (NPD) Typ A und Typ B bezeichneten ASMD handelt es sich um eine seltene, fortschreitende und potenziell lebensbedrohliche lysosomale Speicherkrankheit, die auf eine mangelnde Aktivität eines Enzyms namens saure Sphingomyelinase (ASM) zurückzuführen ist. Dieses Enzym befindet sich in bestimmten Zellorganellen, den Lysosomen, und wird zum Abbau eines Lipids namens Sphingomyelin benötigt. Wenn die ASM nicht vorhanden oder in ihrer Funktion gestört ist, kann das Sphingomyelin nicht richtig verstoffwechselt werden und reichert sich in den Zellen an, was schließlich zum Zelltod und zur Fehlfunktion wichtiger Organsysteme führen kann. Das Fehlen des lysosomalen Enzyms ASM ist auf Mutationen im Sphingomyelin-Phosphodiesterase-1-Gen (SMPD1) zurückzuführen. Die geschätzte Prävalenz der ASMD liegt bei etwa 2.000 Patienten in den USA, Europa und Japan.
Bei ASMD handelt es sich um ein Spektrum von Erkrankungen, die auf ein Fehlen desselben Enzyms zurückzuführen sind. Es gibt 2 verschiedene Typen, die entgegengesetzten Endpunkte eines Kontinuums darstellen können und manchmal als NPD Typ A und Typ B bezeichnet werden. NPD Typ A ist die schnell fortschreitende neurologische Form dieser Erkrankung, die aufgrund von Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems bereits in der frühen Kindheit zum Tod führt. NPD Typ B ist eine schwere, potenziell lebensbedrohliche Krankheit, die vorwiegend (aber nicht nur) Lunge, Leber, Milz und Herz betrifft. Bei der NPD Typ A/B handelt es sich um eine Zwischenform mit neurologischer Beteiligung in unterschiedlichem Ausmaß. Eine andere Form der NPD ist die NPD vom Typ C, die nicht mit dem ASMD in Zusammenhang steht.
 
Über Olipudase alfa
 
Bei Olipudase alfa handelt es sich um eine noch in der Phase der klinischen Prüfung befindliche Enzymersatztherapie, die fehlende oder in ihrer Funktion gestörte ASM ersetzen und so den Abbau von Sphingomyelin ermöglichen soll. Olipudase alfa wird derzeit zur Behandlung von ASMD Typ A/B und B untersucht. Bei NPD-Patienten vom Typ A ist Olipudase alfa nicht untersucht worden. Olipudase alfa ist ein Prüfpräparat, und seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden bisher weder von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) noch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) oder einer anderen Zulassungsbehörde bewertet.
Die FDA hat Olipudase alfa den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) zuerkannt. Dieser Status soll die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln zur Behandlung schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Krankheiten beschleunigen. Zu den Kriterien für die Erteilung des Status einer bahnbrechenden Therapie gehört eine vorläufige klinische Evidenz dafür, dass das betreffende Molekül bei einem klinisch signifikanten Endpunkt eine wesentliche Verbesserung gegenüber den bisher verfügbaren Therapien zeigen könnte.
Die EMA hat Olipudase alfa den Status PRIority MEdicines (auch als PRIME bekannt) zuerkannt. Diese Einstufung soll das Zulassungsverfahren für Entwicklungspräparate unterstützen und beschleunigen, die im Vergleich zu bereits existierenden Behandlungsverfahren einen wichtigen therapeutischen Vorteil bieten oder Patienten zugutekommen könnten, für die es noch keine Therapieoptionen gibt.

In Japan wurde Olipudase alfa der Status SAKIGAKE zuerkannt. Dieser Status soll die Erforschung und Entwicklung innovativer neuer medizinischer Produkte in Japan fördern, die bestimmte Kriterien (wie beispielsweise den Schweregrad der vorgesehenen Indikation) erfüllen.

Quelle: Sanofi

Literatur:

(1) www.clinicaltrials.gov; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02004691
(2) www.clinicaltrials.gov; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02292654


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