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Medizin

Fördert ein Mangan-Mangel Typ-2-Diabetes?

Fördert ein Mangan-Mangel Typ-2-Diabetes?
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Erbanlagen spielen bei einem Typ-2-Diabetes eine wichtige Rolle, nun könnte ein weiteres zu den bislang mehreren Hundert bekannten Genen hinzukommen. Dr. med. Martin Daniels, Universitätsklinikum Tübingen, forscht an einer Gen-Mutation, die über verschiedene Zwischenschritte möglicherweise auch das Diabetesrisiko erhöht. Dafür wurde er nun mit der Menarini Projektförderung 2021 der BERLIN-CHEMIE AG ausgezeichnet. Die Tübinger Arbeitsgruppe untersucht schon länger den Beitrag von genetischen Faktoren für die Entstehung des Diabetes, speziell der SLC-Transporter. Nun ist ein neuer Marker in ihren Blickpunkt geraten: eine Missense-Mutation (A391T) im Gen des Mangan-Transporters (SLC39A8). Dieses Protein sorgt in seinem Normalzustand dafür, dass unter anderem Mangan aus dem Darm ins Blut aufgenommen wird.
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Plötzlich im Zentrum: Mangan

Mangan stellt ein essenzielles Spurenelement im menschlichen Stoffwechsel dar und ist an einer Reihe biochemischer Prozesse beteiligt. Außerdem vermindert es den berühmt-berüchtigten oxidativen Stress, indem es an der Beseitigung freier Radikale mitwirkt. Im Zentrum der Diabetesforschung steht es aber nicht unbedingt. Bis dato.

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Genomweite Assoziationsstudien beim Menschen, die Zusammenhänge zwischen genetischen Polymorphismen und Erkrankungen nachweisen, haben die Mutation des Transporter-Gens mit entzündlichen Veränderungen der Darmwand, dem Body-Mass-Index und einer Fettleberhepatitis in Zusammenhang gebracht (1). Schon lange ist bekannt, dass anhaltende, niederschwellige inflammatorische Reize Übergewicht, Insulinresistenz und schließlich einen manifesten Diabetes begünstigen – also möglicherweise auch in diesem Fall. Frühere Arbeiten des Teams um Daniels haben gezeigt, dass Entzündungsmarker des Darms, ein erhöhter Körperfettanteil und dessen Verteilung vor allem in Leber und Pankreas bei der Entstehung eines Diabetes mitwirken könnten (2, 3, 4). Gingen diese Parameter (Entzündung und Körperfett) mit der Mutation des Mangan-Transporter-Gens einher, würde dieser Zusammenhang nochmals unterstrichen.

Folgende Fragen wollen die Wissenschaftler im nun geförderten Projekt beantworten:

  • Ist die Mutation A391T im Mangan-Transporter-Gen beim Menschen mit Manganmangel, einer gesteigerten Durchlässigkeit der Darmwand, erhöhten Entzündungsparametern und einer Fettleberhepatitis assoziiert?
  • Korreliert diese Mutation beim Menschen mit einer eingeschränkten Insulinsensitivität?

Tübinger Kohorten liefern wichtige Informationen

Die Wissenschaftler ziehen für ihre Untersuchung Daten der Tübinger Familienstudie und des Tübinger Lebensstilprogramms heran. Die beiden Kohortenstudien wurden vor 25 Jahren begonnen und sollen langfristig Ursachen eines Typ-2-Diabetes untersuchen. Die Studienteilnehmer werden regelmäßig ausführlich untersucht: Neben Parametern des Glukosestoffwechsels gehören Insulinsekretion und Insulinsensitivität zum Laborprogramm, ebenso die Verteilung des Körperfetts, Blutfettwerte und genetische Faktoren. Und von 3.000 dieser Probanden liegen Sequenzierungsdaten des nun relevanten Gens vor – eine Steilvorlage für die Forschenden.

Sie planen, zunächst 24 Patienten in 2 Gruppen zu untersuchen:
  • Zur Gruppe 1 gehören 12 Probanden mit dem normalen Gen („Wildtyp“).
  • Zur Gruppe 2 gehören ebenfalls 12 Probanden, die aber die A391T-Mutation aufweisen.
Daniels und seine Gruppe wollen im ersten Schritt an den Proben dieser 24 Teilnehmer, die nach Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index gematcht sind, vor allem die Konzentration von Zonulin im Serum messen. Zonulin ist als Marker für die Dichtigkeit der Darmwand etabliert; ein erhöhter Spiegel spricht für eine Störung der Darmbarriere (5). Weitere Messungen umfassen verschiedene Entzündungsmarker im Serum (Interleukin-6, Tumornekrosefaktor alpha) und Mangan im Urin. Danach werden die Werte zwischen den beiden Gruppen verglichen, um einen möglichen Zusammenhang mit dem Genotyp festzustellen.

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Im 2. Schritt möchte das Team diese Daten in einer größeren Gruppe von etwa 150 Teilnehmern auf Assoziationen mit verschiedenen Variablen des Glukosemetabolismus prüfen. Dazu gehören etwa der Nüchternblutzucker, der Langzeitverlauf der Blutzuckerwerte (HbA1c), Insulinspiegel und Insulinresistenz.

Weitere Individualisierung von Prävention und Therapie

Falls die Untersuchungen zeigen, dass die Mutation im Mangan-Transporter und der sich daraus ergebende Manganmangel tatsächlich mit einem (Prä-)Diabetes verknüpft sind, stellt sich für zukünftige Forschungen eine nächste Frage: Wie ist diese Mutation in die verschiedenen Unterformen eines Prä-Diabetes einzuordnen, die die Tübinger gerade im renommierten Journal Nature Medicine veröffentlicht haben (6)?

Demnach existiert nicht nur eine einzige Vorstufe der Erkrankung, sondern es gibt mindestens 6 verschiedene Untergruppen. Nicht jeder Patient läuft die gleiche Gefahr, einen manifesten Diabetes zu entwickeln – es kommt auf die Kombination der verschiedenen Risikofaktoren an. Prävention und Therapie müssten demnach noch individueller, Subtyp-abhängig mit unterschiedlichen Interventionen erfolgen. Möglicherweise könnte die einfache Substitution von Mangan bei Menschen mit (Prä-)Diabetes mit Mutation im Gen des Mangan-Transporters einen Teil dazu beitragen, die Erkrankung zu verhindern oder ihren Beginn zumindest hinauszuzögern.

Quelle: BERLIN-CHEMIE

Literatur:

(1) Parisinos C, Wilman H, Thomas L et al. Genome-wide and Mendelian randomisation studies of liver MRI yield insights into the pathogenesis of steatohepatitis. J Hepatol 2020; 73: 241–251.
(2) Ji Y, Yiorkas A, Frau F et al. Genome-Wide and Abdominal MRI Data Provide Evidence That a Genetically Determined Favorable Adiposity Phenotype Is Characterized by Lower Ectopic Liver Fat and Lower Risk of Type 2 Diabetes, Heart Disease, and Hypertension. Diabetes 2019; 68: 207–219.
(3) Machann J, Stefan N, Wagner R et al. Normalized Indices Derived from Visceral Adipose Mass Assessed by Magnetic Resonance Imaging and Their Correlation with Markers for Insulin Resistance and Prediabetes. Nutrients 2020; 12: 2064.
(4) Gerst F, Wagner R, Kaiser G et al. Metabolic crosstalk between fatty pancreas and fatty liver: effects on local inflammation and insulin secretion. Diabetologia 2017; 60: 2240–2251.
(5) Wang W, Uzzau S, Goldblum S et al. Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. J. Cell. Sci 2000; 113: 4435-4440.
(6) Wagner R, Heni M, Tab k A et al. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med 2021; 27: 49–57.


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