Ocrelizumab

Auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) wurden die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der OPERETTA 2-Studie diskutiert. Als erste ihrer Art liefert die Studie robuste Vergleichsdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) und liefert erste Signale für das Potenzial von Ocrelizumab in dieser vulnerablen Patientengruppe [1].

Neue Daten zu Ocrelizumab, die auf der diesjährigen Jahrestagung des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) präsentiert wurden, zeigen, wie wirksam und sicher der Anti-CD20-Antikörper nicht nur im Langzeitverlauf, sondern besonders beim frühen Einsatz ist – sowohl bei schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) als auch bei primär progredienter MS (PPMS). Die Phase-IIIb-Studie ORATORIO-HAND belegt den Nutzen von Ocrelizumab auch bei älteren und fortgeschritteneren PPMS-Patient:innen, die CONFIDENCE-Studie zeigt nachhaltige Verbesserungen von Arbeitsproduktivität und Alltagsaktivitäten über 24 Monate - besonders beim First Line Einsatz - und OPERETTA 2 liefert erstmals direkte Vergleichsdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab bei Jugendlichen mit RMS.

Frauen sind dreimal häufiger von MS betroffen als Männer, und viele von ihnen erhalten die Diagnose mitten in der Familienplanungsphase. Kinderwunsch und Schwangerschaft werden so zu einer Herausforderung, die von großer Unsicherheit geprägt und ein häufiger Grund für den Abbruch einer immunmodulatorischen Therapie ist. Die Sicherheit für Mutter und Kind hat bei der Behandlung der MS höchste Priorität, doch die Entscheidungen gleichen derzeit, insbesondere bei den hocheffektiven Therapien, einem Balanceakt.

Neue Daten zu Ocrelizumab belegen eindrücklich, wie wirksam und sicher der Anti-CD20-Antikörper nicht nur im Langzeitverlauf, sondern insbesondere auch als Einstiegstherapie bei schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) und früher primär progredienter MS (PPMS) ist. Diese Daten wurden jüngst bei der Jahrestagung des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) vorgestellt und umfassen neben klinischen Studienresultaten auch Registerdaten mit einem breiten Patientenkollektiv (1-5, 7-10).

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat Ocrelizumab in einer subkutanen (s.c.) Applikationsform zugelassen (1). Die Empfehlung gilt analog zur bereits zugelassenen intravenösen (i.v.) Applikationsform für erwachsene Patient:innen mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) und früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS). Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-Ib-Dosisfindungsstudie OCARINA I und der Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie OCARINA II (2, 3). In OCARINA II erwies sich die s.c.-Formulierung über einen Zeitraum von 24 Wochen gegenüber der i.v.-Applikation als nicht unterlegen, gemessen anhand der Serum-Wirkstoffspiegel im Blut (3).

Ist die MS-Therapie „mit ihrem Latein am Ende“? Diesen Eindruck könnte man gewinnen, wenn man den Schlagzeilen der Wirtschafts- und Finanzmedien Glauben schenkt. So weckte die Nachrichtenagentur dpa-AFX Geldanleger mit der Schocker-Meldung zum Nikolaus-Tag 2023: „Die enttäuschende Wirksamkeit des MS-Hoffnungsträgers Evobrutinib belastet Aktien der Merck KGaA am Mittwoch schwer.“ Woran diese „Wirksamkeit“ gemessen wurde, interessiert die Gemeinde der Finanzstrategen aber ebenso wenig wie die Tatsache, dass der „Hoffnungsträger“ mit seinem völlig neuen Therapieansatz bei MS überhaupt nicht gescheitert ist. Schließlich handelt es sich bei Evobrutinib um einen prominenten Vertreter der neuen Substanzklasse der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), die eben nicht dafür entwickelt wurden, noch ein Hundertstel mehr an Senkung der jährlichen Schubfrequenz (ARR = annualized relapse rate) gegenüber einer ohnehin schon sehr gut wirksamen Vergleichssubstanz herauszuholen.

Von Ocrelizumab zur Infusionsbehandlung können Patient:innen mit Multipler Sklerose (MS) bereits seit Jahren profitieren. Künftig könnte eine subkutane (s.c.) Injektion des B-Zell-gerichteten Behandlungsansatzes mehr Flexibilität eröffnen. Daneben zeichnen sich mit den Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren auch neue Entwicklungen ab.

 

Beim diesjährigen Kongress der European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in Mailand wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von Ocrelizumab bei der schubförmigen Multiplen Sklerose (RMS) als auch bei früher primär progredienter MS (PPMS) aus nunmehr 10 Jahren präsentiert (1, 2). Zusammen mit aktuellen Real-World-Daten, welche die langjährige Erfahrung mit dem Anti-CD20-Antikörper in Klinik und Praxis wiederspiegeln, heben die Ergebnisse die Bedeutung von Ocrelizumab für die Verlangsamung der Behinderungsprogression und den Erhalt der Mobilität bei MS hervor (3, 4).

Bei der Familienplanung stehen Frauen mit Multipler Sklerose (MS) vor komplexen Herausforderungen, u. a. begrenzte Therapieoptionen sowie der Abwägung zwischen der eigenen Gesundheit und der Sicherheit ihres Kindes (1). Psychische Belastungen sowie ein Mangel an Informationsangeboten erhöhen zusätzlich den Druck auf MS-Betroffene mit Kinderwunsch und haben eine negative Auswirkung auf deren Lebensqualität (1). Neue beim European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2022 präsentierte Studiendaten zu Ocrelizumab bei Schwangeren zeigen keine neuen Sicherheitssignale und eröffnen damit weitere Perspektiven bei der Behandlung dieser Patientinnen (2).

Aktuelle, bei den diesjährigen Kongressen des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) vorgestellte Daten stützen den frühen Einsatz einer hocheffektiven Therapie in der 1. Therapielinie bei aktiver schubförmiger Multipler Sklerose (RMS). Besonders interessant hierzu sind die Daten der ENSEMBLE-Studie in der 1st Line bei RRMS und deren Vergleich mit Daten aus dem deutschen Real World NeuroTransData (NTD)-MS-Register. Unter anderem wurde für RRMS-Patient:innen unter dem Wirkstoff Ocrelizumab ein signifikant geringeres Risiko für Krankheitsaktivität als bei Patient:innen unter einer anderen milderen verlaufsmodifizierenden Therapie (DMT) gezeigt. Auch nach 7 Jahren hatten RMS-Patient:innen unter Ocrelizumab in der 1st Line einen signifikanten Vorteil gegenüber der Kontrollgruppe, in der Patient:innen erst nach 2 Jahren auf Ocrelizumab wechselten. Langzeitdaten über 9 Jahre zeigen zudem ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil. Weltweit wurden inzwischen mehr als eine Viertelmillion Patient:innen mit RMS und PPMS mit Ocrelizumab behandelt.

Die im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) vorgestellten neuen Daten belegen den positiven Nutzen von Ocrelizumab bei früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) und sekundär progredienter MS (SPMS): Laut CONSONANCE überzeugte die Anti-CD20-Therapie sowohl hinsichtlich des verlangsamten Fortschreitens der Behinderung als auch des Erhalt der kognitiven Leistungsfähigkeit (2). Bei den progredienten Formen der MS ist die richtige Beurteilung der Behinderungsprogression, zuzüglich zum EDSS, entscheidend für eine optimierte Patient:innenführung und das Therapiemanagement. In einer Subgruppe von CONSONANCE wurde daher das Potenzial von Floodlight^® MS für ein kontinuierliches Monitoring der MS via Smartphone untersucht (1).

Bei einem von Roche veranstalteten Livestream thematisierte die niedergelassene Neurologin Dr. med. Daniela Rau, Ulm, das Management von Impfungen, spezifisch zu COVID-19, bei Patient:innen, welche eine immunmodulierende Medikation im Rahmen ihrer Multiplen-Sklerose-Erkrankung erhalten. Gerade bei einer Therapie mit CD20-Antikörpern sei zumindest eine Booster-Impfung – und wahrscheinlich eine 4. Imfung – sinnvoll, wobei ein bestimmtes Zeitfenster zu beachten ist. Dann jedoch kann ein normaler Impfschutz erreicht werden.

Verschiedene Studien zur Immunantwort nach einer COVID-19-Impfung zeigen, dass trotz verminderter Antikörper-Antwort unter einer Ocrelizumab-Therapie, robuste T-Zell-Antworten nachgewiesen werden können (1-5). Für die B-Zell-gerichtete MS-Therapie mit Ocrelizumab ist ein studiengeprüftes Impffenster von mindestens 12 Wochen nach der letzten und mindestens 6 Wochen vor der nächsten Ocrelizumab-Infusion gegeben (6, 7). Untersuchungen der Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf bei mit Ocrelizumab behandelten Patient:innen stimmten mit allgemeinen und in MS-Registern untersuchten Patient:innenpopulationen überein (8-10).

Die multiple Sklerose (MS) ist eine von Beginn an progrediente Erkrankung, deren Aktivität sich durch klinische Schübe sowie subklinischer Aktivität unterhalb der MRT Apparenzschwelle auszeichnet. Aber immer noch lässt die Krankheit viele Fragen unbeantwortet. Wichtig in der Behandlung ist aber effektiv und langanhaltend das Risiko der Progression zu reduzieren, so Professor Mathias Mäurer, Würzburg auf einem Symposium, anlässlich der 94.DGN-Jahrestagung.

Aktuelle Studiendaten zu Ocrelizumab heben erneut die Bedeutung einer möglichst früh beginnenden verlaufsmodifizierenden Therapie (DMT) bei Patientinnen und Patienten mit schubförmiger MS (RMS, d.h. schubförmig remittierende MS (RRMS) und sekundär progrediente MS (SPMS) mit aufgesetzten Schüben) und früher primär progredienter MS (PPMS) hervor: Sowohl die Daten der unverblindeten Extensionsphasen (OLE) der Phase-III-Studien OPERA und ORATORIO als auch der Real-World-Studie CONFIDENCE und des deutschen NeuroTransData (NTD) MS-Registers bestätigen die hohe Wirksamkeit von Ocrelizumab (1-3, 6). Diese kann sich positiv auf den späteren Behinderungsgrad auswirken und für Betroffene langfristig einen Vorteil bedeuten.

In der CASTING-Studie verminderte Ocrelizumab bei RRMS-Patienten und Patientinnen die Aktivitätseinschränkungen und verbesserte die Produktivität am Arbeitsplatz, reduzierte die Symptomlast und verringerte die physischen und psychischen Auswirkungen der Erkrankung über 2 Jahre hinweg (1). Laut Daten vom EAN-Kongress hatten Patienten und Patientinnen, die in klinischen Studien mit Ocrelizumab behandelt wurden und an COVID-19 erkrankten, mehrheitlich einen milden bis moderaten Erkrankungsverlauf (2). Aktuelle Real-World-Daten unterstreichen die Heterogenität der RMS und charakterisieren 5 distinkte Patientenprofile (3).

Patienten mit MS zeigten unter der Therapie mit Ocrelizumab (OCREVUS^®) auch nach 2 Jahren die höchsten Adhärenz- und Persistenzraten im Vergleich zu anderen verlaufsmodifizierenden Therapien (DMTs) (1). Die aktuellen Studiendaten bescheinigten der Therapie mit OCREVUS eine signifikante Depletion von CD19+ B-Zellen und allen gemessenen B-Zell-Untergruppen (2). Langzeitdaten über mehr als 7 Jahre bestätigen das konsistent positive Sicherheitsprofil für die Therapie mit OCREVUS (3).

Der frühzeitige Einsatz von Ocrelizumab verlangsamt auch langfristig die Behinderungsprogression von Patienten mit RMS und PPMS effektiv und verbessert damit die Prognose der Patienten nachhaltig. Das belegen aktuelle Daten der Extensionsphasen der Studien OPERA und ORATORIO (1, 2). So war das Risiko für eine Behinderungsprogression (bestätigt über 48 Wochen; CDP48-EDSSd) bei RMS-Patienten, die über 6,5 Jahre durchgehend mit Ocrelizumab behandelt wurden, gegenüber jenen Patienten, die zunächst mit Interferon beta-1a s.c. behandelt wurden, signifikant um 28% reduziert (p=0,012) (1). Bei PPMS-Patienten, die von Anfang an mit Ocrelizumab behandelt wurden, reduzierte sich das Risiko einer CDP48-EDSS über 7 Jahre um 31% gegenüber Patienten, die zu Beginn der ORATORIO-OLE von Placebo zu Ocrelizumab gewechselt waren (2). Patienten mit kontinuierlicher OCREVUS-Therapie benötigten im Vergleich zur Kontrollgruppe zudem später einen Rollstuhl (OPERA) bzw. eine Gehhilfe (ORATORIO) (1, 2).

Unter einer oralen Therapie mit Risdiplam erreichen Säuglinge mit Spinaler Muskelatrophie (SMA) vom Typ 1 wichtige Meilensteine der kindlichen Entwicklung wie Sitzen ohne Unterstützung (7 von 17 Säuglingen, 41,2%) (1 ,2) und Patienten mit SMA Typ 2 und 3 können ihre motorischen Funktionen verbessern (3). Bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) konnte für eine Monotherapie mit Satralizumab eine Verringerung des Schubrisikos um 55% nachgewiesen werden (4). Neue 6-Jahres-Daten für Ocrelizumab (OCREVUS^®) zeigen: Eine kontinuierliche Therapie reduzierte das Fortschreiten der Behinderung sowohl bei aktiver schubförmiger MS (RMS) als auch bei früher primär progredienter MS (PPMS) dauerhaft (5, 6).