Mehr als Gewichtsverlust: Das Potenzial der GLP-1-Therapie
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Nadine KretschmerGLP-1-basierte Medikamente sind innerhalb weniger Jahre weit über die Diabetologie hinaus bekannt geworden. Ausgangspunkt ihrer Entwicklung war die Behandlung des Typ-2-Diabetes. Inzwischen spielen sie auch in der Adipositastherapie eine zentrale Rolle. Ihr Wirkprinzip ist dabei bemerkenswert vielseitig: Sie beeinflussen nicht nur Insulin- und Glucagonsekretion sowie die Magenentleerung, sondern greifen auch in zentrale Mechanismen der Hunger-, Sättigungs- und Belohnungsregulation ein. Gleichzeitig zeigen klinische Studien, dass die Bedeutung der Wirkstoffklasse über Blutzuckerkontrolle und Gewichtsreduktion hinausreicht und zunehmend mögliche Effekte auf verschiedene Organsysteme in den Fokus rücken. Damit stellt sich die Frage, welches therapeutische Potenzial noch in diesem Wirkprinzip steckt und was die nächste Generation GLP-1-basierter Medikamente noch besser machen könnte.
GLP-1: Darmhormon mit systemischer Wirkung
Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ist ein körpereigenes Inkretinhormon, das nach der Nahrungsaufnahme im Darm freigesetzt wird und an der Regulation von Glukosestoffwechsel und Nahrungsaufnahme beteiligt ist. Endogenes GLP-1 besitzt allerdings nur eine kurze Wirkdauer, da es rasch durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inaktiviert wird. GLP-1-Rezeptoragonisten imitieren die Wirkung des natürlichen Hormons und ermöglichen eine länger anhaltende Aktivierung des GLP-1-Rezeptors. Zu ihren zentralen metabolischen Effekten gehören eine verstärkte glukoseabhängige Insulinsekretion, eine verminderte Glucagonfreisetzung sowie eine verzögerte Magenentleerung. Gleichzeitig beeinflussen sie zentrale Mechanismen der Appetit- und Sättigungsregulation und reduzieren dadurch die Energieaufnahme.
Vom Pankreas bis zum Magen: die peripheren Effekte
Am Pankreas verstärken GLP-1-Rezeptoragonisten die glukoseabhängige Insulinsekretion und hemmen gleichzeitig die Glucagonfreisetzung. Dadurch sinkt unter anderem die hepatische Glukoseproduktion, was zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle beiträgt. Parallel wird die Magenmotilität reduziert und die Magenentleerung verzögert: Die länger anhaltende Magendehnung aktiviert Mechanorezeptoren, deren Sättigungssignale über vagale Afferenzen zum Nucleus tractus solitarii (NTS) im Hirnstamm gelangen. Darüber hinaus moduliert die GLP-1-Signalgebung weitere gastrointestinale Hormone, darunter Ghrelin, Peptid YY und Cholecystokinin, und verstärkt damit periphere Sättigungssignale.
Entscheidend für den Gewichtsverlust: die Wirkung im ZNS
Für die Gewichtsreduktion sind jedoch insbesondere zentrale Effekte auf die Regulation von Hunger und Sättigung relevant. GLP-1-Rezeptoragonisten wirken auf neuronale Netzwerke im Hirnstamm und Hypothalamus, die periphere Informationen über Nährstoffaufnahme und Energiereserven integrieren. Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus wird die Aktivität anorexigener Signalwege gesteigert, unter anderem über Proopiomelanocortin (POMC), während orexigene Signale über Neuropeptid Y und Agouti-related Peptide (AgRP) reduziert werden. Das resultiert in einer verminderten Nahrungsaufnahme und beeinflusst nach auch den Energieverbrauch. Die Wirkung auf das Körpergewicht ist somit nicht lediglich Folge einer verzögerten Magenentleerung, sondern Teil einer komplexen zentralen Regulation der Energiehomöostase.
Nicht nur Hunger: GLP-1 beeinflusst auch den Belohnungswert von Nahrung
Neben der homöostatischen Kontrolle der Nahrungsaufnahme beeinflusst GLP-1 offenbar auch das hedonische Essverhalten. GLP-1-Rezeptoren finden sich in Strukturen des mesolimbischen Belohnungssystems, darunter die ventrale tegmentale Area und der Nucleus accumbens. Ihre Aktivierung wird mit einer verminderten Dopaminfreisetzung und damit einem geringeren Belohnungswert von Nahrung in Verbindung gebracht, wodurch insbesondere die Motivation zum Konsum hochkalorischer, besonders schmackhafter Lebensmittel sinken kann. Der Gewichtsverlust unter GLP-1-Rezeptoragonisten lässt sich daher als Ergebnis eines Zusammenspiels aus verbesserter glykämischer Kontrolle, gastrointestinalen Sättigungssignalen sowie zentraler Appetit- und Belohnungsregulation verstehen [1].
Von Liraglutid zu Semaglutid: GLP-1-Rezeptoragonisten in der Adipositastherapie
Mit Liraglutid und Semaglutid haben sich GLP-1-Rezeptoragonisten von Antidiabetika zu wichtigen Bausteinen der medikamentösen Adipositastherapie entwickelt. Liraglutid wird einmal täglich subkutan appliziert und erreichte in den SCALE-Studien eine mittlere Gewichtsreduktion von etwa 6-8%, während das einmal wöchentlich verabreichte Semaglutid in den STEP-Studien bereits durchschnittliche Reduktionen von 15–17% erzielte. Damit markiert Semaglutid einen deutlichen Wirksamkeitssprung und zeigte sich auch im direkten Vergleich Liraglutid überlegen. Gemeinsam sind den Substanzen vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation, sodass eine schrittweise Dosistitration für die Verträglichkeit eine wichtige Rolle spielt.
Nach GLP-1 und GIP: Multi-Agonisten und neue hormonelle Targets
Die nächste Wirkstoffgeneration führt dieses Konzept weiter und nimmt neben GLP-1 und GIP insbesondere Glucagon und Amylin als zusätzliche Targets in den Blick. Amylin verstärkt Sättigung, reduziert die Nahrungsaufnahme und verzögert die Magenentleerung, während eine Glucagonrezeptor-Aktivierung unter anderem Lipolyse, Thermogenese und Energieverbrauch steigern kann – Effekte, die sich mit der appetithemmenden Wirkung von GLP-1 kombinieren lassen. Ein prominentes Beispiel ist Retatrutide, ein Triple-Agonist an GIP-, GLP-1- und Glucagonrezeptoren, der bereits in einer Phase-II-Studie nach 24 Wochen dosisabhängige Gewichtsreduktionen von bis zu 18% zeigte. Parallel werden unter anderem der orale Small-Molecule-GLP-1-Agonist Orforglipron, duale GLP-1/Glucagon-Agonisten wie Survodutide sowie das Amylin-Analogon Cagrilintide untersucht. Die Entwicklung weist damit zunehmend weg vom einzelnen Inkretinrezeptor und hin zu multi-targeted Therapien, die Nahrungsaufnahme, Sättigung, Glukosestoffwechsel und Energieverbrauch gleichzeitig modulieren sollen [3].
Wenn Gewichtsverlust auch fettfreie Masse kostet
Mit den immer effektiveren Adipositasmedikamenten rückt neben dem Ausmaß der Gewichtsreduktion zunehmend auch die Körperzusammensetzung in den Fokus. Denn bei einer Gewichtsabnahme geht nicht ausschließlich Fett verloren: Etwa 25–40% des Gewichtsverlusts können auf fettfreie Gewebe entfallen, zu denen auch die Skelettmuskulatur zählt. Besonders für Patient:innen mit bereits niedriger Muskelmasse ist es daher relevant, Fettmasse möglichst selektiv zu reduzieren und gleichzeitig Muskelmasse zu erhalten. Einen solchen Ansatz verfolgt Bimagrumab, ein monoklonaler Antikörper gegen die Activin-Typ-II-Rezeptoren ActRIIA und ActRIIB, der unter anderem die Myostatin- und Activin-A-Signalwege hemmt. Dadurch entfaltet Bimagrumab anabole Effekte auf die Skelettmuskulatur und fördert zugleich die Reduktion der Fettmasse.
Bimagrumab plus Semaglutid: gezielter an die Fettmasse
Wie sich dieser Ansatz mit einer GLP-1-basierten Therapie kombinieren lässt, untersuchte die 2026 publizierte BELIEVE-Studie mit 507 Erwachsenen mit Adipositas ohne
Mehr als Stoffwechselkontrolle: kardiovaskulärer Schutz
Die klinische Bedeutung GLP-1-basierter Therapien reicht inzwischen aber auch deutlich über die Senkung von HbA1c und Körpergewicht hinaus. In kardiovaskulären Endpunktstudien bei Typ-2-Diabetes reduzierten verschiedene GLP-1-Rezeptoragonisten das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, wobei Metaanalysen relative Risikoreduktionen für MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) von etwa 13–14% zeigen. Besonders bemerkenswert ist die SELECT-Studie mit über 17.000 Menschen mit Übergewicht oder Adipositas und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, aber ohne Diabetes: Semaglutid reduzierte das Risiko für kardiovaskulären Tod, nichttödlichen Myokardinfarkt oder nichttödlichen Schlaganfall um ein Fünftel. Dass dieser Effekt auch bei Menschen ohne Diabetes nachweisbar war, spricht dafür, dass die kardiovaskuläre Wirkung nicht allein durch die Glukosesenkung erklärt werden kann. Als mögliche Mechanismen werden neben Gewichts- und Blutdruckreduktion unter anderem Effekte auf Lipide, Inflammation, Endothelfunktion und atherosklerotische Prozesse diskutiert [5, 6].
FLOW: erstmals harte renale Endpunkte im Fokus
Auch für die Niere hat sich die Evidenz von frühen Effekten auf die Albuminurie hin zu klinisch relevanten Endpunkten weiterentwickelt. Den entscheidenden Schritt lieferte die FLOW-Studie mit über 3.000 Patient:innen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung, die Semaglutid oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie erhielten. Über 3,4 Jahre reduzierte Semaglutid das Risiko des primären kombinierten Endpunkts aus mindestens 50-prozentigem eGFR-Abfall, terminaler Niereninsuffizienz sowie renal oder kardiovaskulär bedingtem Tod um 24%. Gleichzeitig wurde der jährliche Abfall der eGFR verlangsamt und auch kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtmortalität waren reduziert. Interessanterweise lassen sich die renalen Effekte nach den vorliegenden Mediationsanalysen nur teilweise durch Verbesserungen von Glykämie und Blutdruck erklären, sodass zusätzliche direkte oder indirekte renoprotektive Mechanismen diskutiert werden [5, 6].
Lebererkrankungen und Herzinsuffizienz erweitern das Spektrum
Auch bei weiteren adipositasassoziierten Organerkrankungen werden inzwischen klinisch relevante Effekte beobachtet. Bei Adipositas-assoziierter HFpEF verbesserten Semaglutid und Tirzepatid Symptome und körperliche Belastbarkeit. Für Tirzepatid zeigte die SUMMIT-Studie darüber hinaus eine Reduktion des kombinierten Risikos aus kardiovaskulärem Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz über 104 Wochen. Gleichzeitig rückt die metabolische Lebererkrankung in den Fokus: Studien mit Liraglutid, Semaglutid und Tirzepatid zeigten Verbesserungen der Steatohepatitis beziehungsweise der Fibroseentwicklung. Die Forscher betonen allerdings, dass die hepatoprotektiven Wirkungen wahrscheinlich überwiegend indirekt sind, da GLP-1-Rezeptoren in der menschlichen Leber nur gering exprimiert werden. Gewichtsverlust, verbesserte Insulinsensitivität und eine Reduktion von Steatose und Inflammation dürften daher wesentliche Vermittler der beobachteten Lebereffekte sein [5, 7].
Mit wachsender Wirksamkeit rückt die Sicherheit stärker in den Fokus
Mit der zunehmenden Potenz GLP-1-basierter Therapien gewinnen auch Sicherheits- und Verträglichkeitsfragen an Bedeutung. Neben den häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen besteht ein erhöhtes Risiko für Gallenblasen- und Gallenwegserkrankungen. Auch die akute Pankreatitis bleibt ein relevantes Sicherheitsthema. Zudem werden mögliche okuläre Risiken diskutiert: Beobachtungsdaten beschrieben unter Semaglutid und Tirzepatid unter anderem Assoziationen mit nichtarteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie sowie weiteren retinalen Erkrankungen. Gleichzeitig zeigen insbesondere einige Wirkstoffe der nächsten Generation eine hohe Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen und Therapieabbrüche. Eine langsamere und optimierte Dosiseskalation könnte deshalb ein wichtiger Schlüssel sein, um eine höhere Wirksamkeit mit akzeptabler Verträglichkeit zu verbinden [5].
Neurodegeneration: interessante Signale, aber noch kein Durchbruch
Die Wirkung von GLP-1 im zentralen Nervensystem hat auch die Frage aufgeworfen, ob GLP-1-Rezeptoragonisten bei neurodegenerativen Erkrankungen therapeutisch relevant sein könnten. Beobachtungs- und Metaanalysedaten weisen auf eine geringere Inzidenz von Demenzerkrankungen unter GLP-1-Rezeptoragonisten hin, ein spezifischer Effekt auf Alzheimer- oder vaskuläre Demenz ließ sich dabei jedoch nicht eindeutig zeigen. Noch wichtiger ist, dass die prospektive EVOKE-Studie mit Semaglutid keine signifikante Verlangsamung der Krankheitsprogression bei Alzheimer nachweisen konnte. Auch bei Parkinson ist die Datenlage widersprüchlich: Während einige Studien mit kurzwirksamem Exenatid oder Lixisenatid Hinweise auf einen langsameren Verlust motorischer Funktionen lieferten, konnten andere Untersuchungen diese Effekte nicht bestätigen. Neurodegenerative Erkrankungen bleiben damit ein interessantes Forschungsgebiet, die bisherige Evidenz reicht jedoch nicht aus, um GLP-1-Rezeptoragonisten als etablierte krankheitsmodifizierende Therapie einzuordnen [5].
Semaglutid wird oral: Wegovy als Tablette
Mit der im Juli 2026 erteilten EU-Zulassung von Wegovy in Tablettenform erreicht die orale GLP-1-Therapie nun auch die Adipositasbehandlung. Die Tablette enthält wie die etablierte wöchentliche Injektion Semaglutid, wird jedoch einmal täglich eingenommen und soll ab September 2026 in Deutschland verfügbar sein. Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit des Peptids enthält sie eine deutlich höhere Wirkstoffdosis und muss mit zeitlichem Abstand zur ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden. Zugelassen ist sie für Erwachsene mit einem BMI ab 30 kg/m² beziehungsweise ab 27 kg/m² bei mindestens einer gewichtsassoziierten Begleiterkrankung. Damit steht erstmals in der EU eine orale GLP-1-basierte Therapie speziell für das Gewichtsmanagement zur Verfügung [8].
Gliprone: die nächste Generation oraler GLP-1-Agonisten
Parallel werden nicht-peptidische, oral bioverfügbare GLP-1-Rezeptoragonisten, sogenannte Gliprone, entwickelt, die sich strukturell grundlegend von Semaglutid unterscheiden. Neben dem bereits weit fortgeschrittenen Orforglipron befindet sich mit Aleniglipron ein weiterer einmal täglich einzunehmender Wirkstoff inzwischen in Phase III. In einer Phase-IIb-Studie mit 230 Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas ohne Diabetes führte Aleniglipron nach 36 Wochen zu einer placebobereinigten Gewichtsreduktion von bis zu 11%, wobei noch kein klares Gewichtsplateau erreicht war. Die häufigsten Nebenwirkungen entsprachen mit Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö dem bekannten gastrointestinalen Profil der GLP-1-Therapie. Ein medikamentenbedingter Leberschaden wurde in der Studie nicht beobachtet. Ob sich solche Small-Molecule-Agonisten hinsichtlich Wirksamkeit, Verträglichkeit oder praktischer Anwendung langfristig gegenüber peptidbasierten Präparaten wie Semaglutid behaupten können, müssen die laufenden Phase-III-Programme zeigen [9].
Ausblick: GLP-1 ist längst mehr als Gewichtsreduktion
GLP-1-basierte Medikamente haben sich vom Antidiabetikum zu einem vielseitigen Therapieprinzip entwickelt. Neben einer immer effektiveren Gewichtsreduktion rücken dabei der Erhalt fettfreier Masse, der Schutz von Herz und Niere sowie mögliche weitere Indikationen in den Fokus. Gleichzeitig entwickeln sich auch die Wirkstoffe selbst weiter – von Multi-Agonisten bis hin zu neuen oralen Therapieformen. Künftig dürfte daher weniger die maximale Gewichtsabnahme allein entscheidend sein, sondern welche Therapie für welchen Patient:innen den größten langfristigen Nutzen bietet.
Literatur:
- (1)
Moiz et al. (2025): Mechanisms of GLP-1 Receptor Agonist-Induced Weight Loss: A Review of Central and Peripheral Pathways in Appetite and Energy Regulation. The American Journal of Medicine, DOI: 10.1016/j.amjmed.2025.01.021.
- (2)
Skinner und Clements (2026): Current clinical application of incretin therapy for obesity management. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, DOI: 10.1139/cjpp-2025-0152.
- (3)
Moss et al. (2026): Incretin therapy and obesity: current and future pharmacologic possibilities. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, DOI: 10.1139/cjpp-2025-0151.
- (4)
Heymsfield et al. (2026): Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine, DOI: 10.1038/s41591-026-04204-0.
- (5)
Nauck et al. (2026): Glucagon-like receptor agonists and next-generation incretin-based medications: metabolic, cardiovascular, and renal benefits. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02105-1.
- (6)
Apperloo et al. (2026): GLP-1-based therapeutics for cardiorenal protection in metabolic diseases. Nephrology, Dialysis, Transplantation, DOI: 10.1093/ndt/gfaf110.
- (7)
Daniels et al. (2025): Glucagon-like peptide-1 receptor agonism and end-organ protection. Trends in Endocrinology and Metabolism, DOI: 10.1016/j.tem.2025.01.002.
- (8)
Novo Nordisk, Pressemitteilung: Markteinführung in Deutschland voraussichtlich in Q3. Meilenstein in der Adipositastherapie: Wegovy® Tablette erhält EU-Zulassung. 17.07.2026. Abrufbar unter: www.novonordisk.de/content/dam/nncorp/de/de/presse-und-medien/pdfs/260720_NN_PM_Meilenstein_in_der_Adipositastherapie_Wegovy_Tablette_erhaelt_EU_Zulassung.pdf
- (9)
Pharmazeutische Zeitung: Aleniglipron erreicht Phase III. Was die neue Abnehmtablette leisten könnte. Abrufbar unter: https://www.pharmazeutische-zeitung.de/was-die-neue-abnehmtablette-leisten-koennte-167557/