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Multiple Sklerose: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibition könnte eine neue Ära in der Therapie einläuten

von Martin Wiehl

Multiple Sklerose: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibition könnte eine neue Ära in der Therapie einläuten
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Ist die MS-Therapie „mit ihrem Latein am Ende“? Diesen Eindruck könnte man gewinnen, wenn man den Schlagzeilen der Wirtschafts- und Finanzmedien Glauben schenkt. So weckte die Nachrichtenagentur dpa-AFX Geldanleger mit der Schocker-Meldung zum Nikolaus-Tag 2023: „Die enttäuschende Wirksamkeit des MS-Hoffnungsträgers Evobrutinib belastet Aktien der Merck KGaA am Mittwoch schwer.“ Woran diese „Wirksamkeit“ gemessen wurde, interessiert die Gemeinde der Finanzstrategen aber ebenso wenig wie die Tatsache, dass der „Hoffnungsträger“ mit seinem völlig neuen Therapieansatz bei MS überhaupt nicht gescheitert ist. Schließlich handelt es sich bei Evobrutinib um einen prominenten Vertreter der neuen Substanzklasse der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), die eben nicht dafür entwickelt wurden, noch ein Hundertstel mehr an Senkung der jährlichen Schubfrequenz (ARR = annualized relapse rate) gegenüber einer ohnehin schon sehr gut wirksamen Vergleichssubstanz herauszuholen.

Neue Substanzen in der MS-Therapie überwinden Blut-Hirn-Schranke

Der Fortschritt der neuen Substanzen besteht vielmehr darin, dass sie als kleine Moleküle imstande sind, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu überwinden, um die pathologischen Autoimmunprozesse der MS direkt am Ort des Geschehens, nämlich im ZNS, beeinflussen zu können. Und das Erfolgskriterium für diesen innovativen Ansatz lautet eben nicht ARR-Senkung, sondern geht weit darüber hinaus. So wird eine für den Patienten* substanzielle Minderung der Behinderungsprogression angestrebt, die ansonsten zu einem großen Teil auch unabhängig von klinisch sichtbaren Schüben die Lebensqualität zunehmend zerstört.

Senkung der Schubfrequenz galt lange als wichtigstes Therapieziel bei MS

Die Geschichte der therapeutischen Beeinflussbarkeit der MS ist noch recht jung. Erst vor rund 3 Dekaden wurden mit den Beta-Interferonen die ersten Ansätze zur immunmodulatorisch wirksamen Behandlung der Autoimmunerkrankung eingeführt. Zuvor gab es lediglich die Möglichkeit, akute Schübe in ihrem Ausmaß durch hochdosierte Kortison-Puls-Therapien einzudämmen, wie sie auch heute noch zur unmittelbaren Schadensbegrenzung eingesetzt werden. Eine grundsätzliche Beeinflussung des inflammatorischen Geschehens lässt sich damit aber nicht herbeiführen. Vor diesem Hintergrund wurden alle weiteren therapeutischen Ansätze daran gemessen, inwiefern sie geeignet sind, die klinisch sichtbaren Ereignisse der neurologischen Autoimmunerkrankung schon im Vorfeld zu minimieren. Der einfach zu messende Parameter ARR hat sich somit in den Folgejahren durchgängig als entscheidendes Erfolgskriterium in klinischen Studien für die Zulassung von MS-Präparaten etabliert.

Therapiefortschritt führt allgemein zu verminderter Schubfrequenz bei MS

Die Fortschritte der MS-Behandlung zeitigten Ergebnisse, die für Patienten zunächst sehr erfreulich waren, für Entwickler und Produzenten neuer Substanzen aber immer schwierigere Herausforderungen darstellten. So wurden die ARR im Laufe der Jahre immer weiter gesenkt, was natürlich den Patienten direkt zugutekam, für die Hersteller neuer Präparate aber immer höhere Hürden für das Zulassungsprozedere bedeutete. Mit dem therapeutischen Fortschritt wurde es für die Pharmaunternehmen zudem auch immer schwieriger, geeignete Probanden für Therapiestudien zu finden, bei denen sich noch ein Benefit des neuen Präparates nachweisen ließe. Das wird deutlich am Vergleich von Zulassungsstudien aus den 90er Jahren des vergangenen Jahrhunderts mit jüngsten Zulassungsstudien. So lagen die ARR nach Therapie mit den damals verfügbaren Beta-Interferonen gesenkt bei 0,37-0,5. Und in einer Vergleichsstudie zwischen dem monoklonalen Antikörper Ofatumumab und Teriflunomid lagen die ARR schließlich bei 0,11 vs. 0,23. Mit einem ähnlichen Ergebnis hatte wohl die Firma Merck gerechnet, als sie ihr Präparat Evobrutinib ebenfalls gegen Teriflunomid ins Rennen geschickt hatte. Hier überraschte aber Teriflunomid mit dem besonders guten Ergebnis einer ARR-Senkung auf 0,11, so dass Evobrutinib in dieser Hinsicht in einer der Zulassungsstudien mit ebenfalls 0,11 keinen weiteren Vorteil mehr zeigen konnte.

Minderung der Behinderungsprogression bei MS verstärkt im Fokus

In gewisser Hinsicht deckt das Börsen-Debakel um den vermeintlichen Misserfolg von Evobrutinib eher eine offenkundige Unzulänglichkeit des derzeit noch gültigen Erfolgskriteriums neuer Therapieansätze bei MS auf. Denn zum einen scheinen die Therapieoptionen in dieser Hinsicht an ihre Grenzen zu stoßen. Ein echter Therapiefortschritt müsste sich aber zum anderen eher an dem für Patienten wesentlich relevanteren Kriterium der Behinderungsprogression orientieren.
 
 

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Kategorisierung der MS überdenken

Bei allen Errungenschaften im Umgang mit der MS in Theorie und Praxis wurde ein Problem in den letzten Jahren schließlich immer deutlicher. Die bislang propagierte Differenzierung der MS in unterschiedliche, zeitlich aufeinanderfolgende Verlaufsformen stimmt so nicht mehr. Die bis zuletzt jahrelang für gültig erachtete Unterscheidung zwischen schubförmig wiederkehrender Krankheitsaktivität (RRMS = relapsing remitting MS) und anschließender sekundär progredienter Erkrankung (SPMS) lässt sich aus einem ganz einfachen Grund nicht mehr aufrechterhalten. Neurodegenerative Krankheitsprozesse treten bei der MS nicht erst nach einer gewissen Vorlaufzeit auf, die initial angeblich allein durch klinisch sichtbare Ereignisse imponieren würde, sondern bereits von Anfang an – wahrscheinlich sogar schon vor definitiver Diagnosestellung einer manifesten MS.

Neubewertung des Krankheitsverlaufs bei MS – PIRA

Dieses Phänomen hat jetzt unter dem Akronym PIRA (Progression Independent of Relapse Activity) vermehrt Aufmerksamkeit bei einer Neubewertung des typischen Krankheitsverlaufs einer MS gefunden. Demnach finden neurodegenerative Prozesse schon zu Beginn einer MS-Karriere statt, begleiten den weiteren Verlauf auch unabhängig von klinisch sichtbaren Anzeichen der chronisch voranschreitenden Autoimmunerkrankung und setzen ihr zerstörerisches Werk als subklinische, subtile Neuroinflammation und -degeneration auch dann noch fort, wenn entzündliche Prozesse im ZNS mit herkömmlichen Methoden nicht mehr nachweisbar sind. Diese Beobachtungen zeigen den überaus großen, derzeit noch nicht gedeckten Bedarf auf, den von Anfang an stets weiter fortschreitenden Krankheitsprozess mit mehr oder weniger sichtbarer Behinderungsprogression aufzuhalten und wirksam zu begrenzen. Große Hoffnungen werden deshalb in neue Therapieansätze gesetzt, die nicht nur die schleichende Progression der Autoimmunerkrankung adressieren, sondern auch die neurodegenerativen Prozesse, die sich hinter der Blut-Hirn-Schranke (BHS) abspielen und bislang nur völlig unzureichend ins Visier genommen werden konnten.

Hämatologie und Onkologie als Wegweiser für neue Therapieansätze bei MS

Die Fortschritte in der wissenschaftlichen Erklärung der immunologischen und neurodegenerativen Vorgänge bei MS haben in den letzten Jahren die Basis für eine enorme Verbesserung von Diagnostik und Therapie der Erkrankung geschaffen. Gerade die neueren, hocheffizienten medikamentösen Behandlungsoptionen stammen genuin aber gar nicht aus der Neurologie, sondern vielmehr aus anderen Fachdisziplinen wie insbesondere der Hämatologie und Onkologie. Das kommt nicht von ungefähr. Denn zum Beispiel bei Lymphomen sind die pathologisch veränderten und die therapeutisch anvisierten Zielstrukturen nicht nur bekannt, sondern auch identisch. Und das schließt ein, dass sich die Einblicke in die Pathogenese dieser hämatoonkologischen Entitäten direkt in klinisches Vorgehen übersetzen lassen.

Übersetzung von Erkenntnissen zur MS trotz gravierender Differenzen im Patientenkollektiv

Die Krankheitsprozesse in der Hämatologie und Onkologie unterscheiden sich zwar grundsätzlich von den Autoimmunprozessen bei der MS. Die dort gewonnenen Erkenntnisse über theoretische Zusammenhänge können aber zu großen Teilen ebenso auf die MS angewendet werden, wie sich die bislang gesammelten Erfahrungen in klinischer Praxis durchaus auch auf den therapeutischen Umgang mit der neurologischen Autoimmunerkrankung übertragen lassen – mit aller gebotenen Vorsicht, nicht zuletzt auch wegen des völlig unterschiedlichen Patientenkollektivs.

B-Zell-Depletion und -Reduktion als Paradebeispiel für Wissens- und Praxistransfer bei MS

Dies ist mit der Etablierung B-Zell gerichteter Therapien in der Behandlung der MS bereits erfolgreich umgesetzt worden. So hat das Prinzip der Depletion CD20-positiver B-Zellen, das mit Rituximab in die Lymphom- und Leukämie-Therapie eingeführt wurde, seine Fortsetzung mit Ocrelizumab und Ofatumumab in der MS-Therapie gefunden. Ähnliches gilt für die B-Zell-reduzierende MS-Behandlung mit Cladribin-Tabletten, deren Wirkstoff als Infusion ebenfalls ursprünglich für bestimmte Lymphome und Leukämieformen erforscht wurde und sich schließlich als erfolgreiche Therapie bewährt hat – sowohl in der Onkologie als auch in der MS-Therapie.

Innovatives Therapieprinzip ante portas: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibition bei MS

Eine analoge Entwicklung ist neuerdings von einer Substanzklasse zu erwarten, die in der MS-Behandlung völlig innovativ wäre, in der Hämatologie und Onkologie aber auf einen jahrelangen Erfahrungsschatz zurückgreifen kann. Es sind dies die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI, oder auch als Tinibe bezeichnet) im Allgemeinen und die Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi, somit auch als Brutinibe zu bezeichnen) im Speziellen.
 

Informationen zu Ogden Bruton

Ogden Bruton (1908 – 2003) war ein amerikanischer Pädiater am Walter Reed Army Hospital in Bethesda, Maryland (USA). Bei einem 8jährigen Jungen mit immer wiederkehrenden schweren Pneumokokken-Erkrankungen beschrieb er im Jahre 1952 erstmals ein Immundefizienz-Syndrom mit kompletter Agammaglobulinämie, die den häufigen Reinfektionen zugrunde lag und folglich durch Gabe von Immunglobulinen erfolgreich behandelt werden konnte. Das nach ihm benannte Syndrom Morbus Bruton wird X-chromosomal rezessiv vererbt, wobei der Gendefekt eine Tyrosinkinase betrifft, die für das Wachstum und die Entwicklung von B-Zellen wichtig ist, wie sich rund 40 Jahre später herausstellen sollte. Dieses Enzym wurde deshalb ebenfalls nach ihm benannt: Bruton-Tyrosinkinase (BTK).
 

Physiologische Funktion der BTK

Während Tyrosinkinasen grundsätzlich die physiologische Funktion erfüllen, zelluläre Signalwege zu aktivieren, sorgen Tinibe umgekehrt für deren Hemmung. So vollzieht die BTK im Speziellen eine Reihe von physiologischen Funktionen bei B-Zellen in ihrer Entwicklung. Dem B-Zell-Rezeptor nachgeschaltet vermittelt das Enzym nicht nur die Aktivierung der B-Lymphozyten, sondern auch deren Differenzierung, Reifung und Proliferation in ihrer Karriere von Vorläuferzellen bis hin zu vollständig ausgereiften Plasmazellen. Kommt es allerdings zu einer übermäßigen und dabei vor allem auch kontinuierlichen Aktivierung der BTK, so mündet dies in eine ungehemmte und unkontrollierte Proliferation von B-Zellen mit einhergehender Verdrängung gesunder Lymphozyten, was sich schließlich klinisch als Lymphom bzw. als Leukämie präsentiert. Um in diesen ausufernden Prozess gezielt eingreifen zu können, wurden in der Hämatologie und Onkologie BTKi entwickelt, die zum Teil bereits zugelassen sind und sich im klinischen Einsatz schon vielfach bewährt haben.

Rationale für eine BTK-Inhibition bei MS

Bei der MS liegt zwar keineswegs eine ungehemmte B-Zell-Proliferation vor, mit der Eingriffsmöglichkeit in die ganz normale B-Zell-Vermehrung und vor allem auch -Differenzierung und Reifung besteht aber durchaus die Chance, autoreaktive Memory-B-Zellen daran zu hindern, weitere Klone auszubilden, und somit dem proinflammatorischen Milieu des Autoimmungeschehens entgegenzuwirken.

BTK-Inhibition nicht nur in der Peripherie, sondern auch im ZNS

Was den neuartigen Ansatz der BTK-Inhibition für eine Anwendung bei MS so attraktiv macht, ist ihre Potenz, auch hinter der Blut-Hirn-Schranke (BHS) Wirksamkeit entfalten zu können. Denn bei den BTKi handelt es sich um kleine Moleküle, für die das dichte Geflecht aus Tight Junctions des Endothels, Astrozyten und Perizyten keine unüberwindbare Barriere darstellt. Im Unterschied zu den monoklonalen Antikörpern zur B-Zell-Depletion, die aufgrund ihrer Molekülgröße keinen nennenswerten Zutritt zum ZNS haben, können mit BTKi pharmakologisch relevante Konzentrationen jenseits der BHS erreicht werden.

Nicht nur B-Zellen im Visier, sondern auch Makrophagen und Mikroglia

BTK wird nicht nur von B-Zellen exprimiert und entfaltet auch nicht nur bei diesen ihre signalgebende Funktion, sondern auch von einer Reihe weiterer Zellen sowohl in der Peripherie als auch im ZNS. So zählen auch Monozyten, Makrophagen, Mastzellen und Neutrophile zu den BTK-Produzenten und hinter der BHS insbesondere Mikroglia, aber auch Neuronen und Astrozyten, nicht jedoch Oligodendrozyten. Andererseits ist BTK aufgrund seiner Signalgebung nicht nur in  Entwicklung und Funktion der B-Zellen involviert, sondern auch in die Aktivierung von Makrophagen und Mikroglia. Und in diesem Zusammenhang scheint die BTK auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung eines proinflammatorischen Milieus zu spielen, indem sie die Kommunikation der beteiligten Immunzellen ausbaut und fördert. Insofern bietet der Ansatz der BTK-Inhibition eine aussichtsreiche Perspektive, auf verschiedenen Ebenen substanziell in das Autoimmungeschehen bei MS einzugreifen und korrigierend wirksam zu sein.
 

Informationen zu Mikroglia

Gliazellen machen die Mehrzahl der Zellen im Gehirn aus. Sie übersteigen die Zahl der rund 100 Milliarden Neuronen um ein Mehrfaches. Lange wurden Gliazellen nur als Stütz- und Bindegewebe des Gehirns (gr. Glia = Kitt) angesehen, was allerdings seit geraumer Zeit durch eine differenziertere Betrachtung ihrer vielfältigen Funktionen abgelöst wurde. Gliazellen werden in drei Zelltypen unterteilt: Astrozyten und Oligodendrozyten als Vertreter der Makroglia sowie die Mikroglia.
Mikroglia stellen die residenten Makrophagen des Gehirns dar, kommen im gesamten ZNS vor und sind dort ebenso zahlreich vorhanden wie Neuronen. Ihnen kommt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung von Abwehrmechanismen des ZNS zu wie der Phagozytose von apoptotischen Zellen und ihrer Abbauprodukte. An inflammatorischen Vorgängen sind Mikroglia beteiligt durch Freisetzung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies sowie proinflammatorischer Zytokine.
Unabhängig von ihrem Aktivierungsstatus überwachen Mikroglia fortlaufend ihr umgebendes Milieu und kommunizieren mit Zellen des ZNS wie Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten.
 

Klinische Effekte auch bei progressiver MS in Aussicht

Die Möglichkeit, mit BTKi nicht nur in den frühen Verlauf einer MS-Erkrankung einzugreifen, indem die Autoimmunprozesse in der Peripherie und die Migration entsprechender autoaggressiver Immunzellen in das ZNS unterbunden werden, sondern auch in den weiteren Verlauf einer zunehmend progressiven Erkrankung, könnte einen zusätzlichen Vorteil des neuartigen Ansatzes darstellen. So hat sich in Untersuchungen herausgestellt, dass aktivierte BTK bei Patienten mit klinisch auffälligem, Schub-assoziiertem Krankheitsfortschritt (RAW = relapse associated worsening), aber insbesondere bei PIRA, gegenüber nicht aktiviertem Enzym deutlich erhöht war. Dies ließ den Schluss zu, dass eine Gabe von BTKi geeignet sein könnte, der Krankheitsprogression Einhalt zu gebieten, zumal auch Hirnregionen erreicht werden, die für herkömmliche Therapeutika bisher überhaupt nicht zugänglich waren. So könnten einerseits BTK-induzierte Anlockungen von Immunzellen in das ZNS verhindert und andererseits subtile inflammatorische Vorgänge nicht nur in der weißen, sondern auch in der grauen Substanz adressiert werden. Hier scheinen ortsständige B-Zellen, insbesondere in Hirnhaut-Ausstülpungen, nicht nur in der Zytokin-assoziierten Kommunikation mit anderen Immunzellen und deren Aktivierung eine wichtige Rolle zu spielen, sondern auch durch direkte Sekretion von Exosomen und pathogenen Mikrovesikeln, die neurotoxisch wirken und Oligodendrozyten schädigen, die Krankheits- und damit auch die Behinderungsprogression voranzutreiben. Inwieweit sich solche derzeit eher hypothetischen Überlegungen in tatsächliche klinische Ergebnisse übersetzen lassen, ist noch nicht absehbar und sollte sich in Studien sowie später in der Anwendung von BTKi in der Praxis zeigen.

5 Vertreter der neuen Substanzklasse der BTKi für MS in der Pipeline

Aufgrund der Vielzahl unterschiedlicher Kinasen und wegen des Bedarfs für verschiedene Organmanifestationen entsprechend zielgerichtete Substanzen mit differenzierter Wirksamkeit bereitzustellen, wurden in der Hämatologie und Onkologie in den letzten Jahren zahlreiche Tinibe entwickelt, die zu einem guten Teil auch schon für die klinische Anwendung zugelassen sind. Darunter befinden sich mit Acalabrutinib, Ibrutinib, Tirabrutinib und Zanubrutinib auch vier Vertreter der Brutinibe. Bei keinem davon wird derzeit eine Anwendung auch bei MS angestrebt.
Hier sind vielmehr nur Kandidaten in der Pipeline, die sich vornehmlich für die MS in Entwicklung und klinischer Prüfung befinden. Diese lauten Evobrutinib, Fenebrutinib, Orelabrutinib, Remibrutinib und Tolebrutinib und durchlaufen derzeit ihre klinischen Studienprogramme der Phase III, bzw. noch der Phase II (Orelabrutinib), bei Patienten mit RMS oder PMS.
* Zur besseren Lesbarkeit wird in diesem Artikel das generische Maskulinum verwendet. Die verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich – sofern nicht anders kenntlich gemacht – auf alle Geschlechter.
Literatur:

(1) Krämer J, Bar-Or A, Turner TJ et al. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 19, 289–304 (2023).
(2) Dybowski S, Torke S, Weber MS. Targeting B Cells and Microglia in Multiple Sclerosis With Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors: A Review. JAMA Neurol. 2023;80(4):404–414.
(3) Faissner S, Hoepner R, Gold R. Mikroglia im Kontext der Multiplen Sklerose. Nervenheilkunde 2014; 33: 805–810


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