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SchwerpunktFebruar 2013

01. Februar 2013
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•    INSTI

Die Liste in dieser Substanzklasse umfasst in den aktuellen Leitlinien - derzeit noch - nur einen Vertreter: Raltegravir. Obwohl diese Substanz die einzige unter allen empfohlenen antiretroviralen Substanzen ist, die eine zweimal tägliche Einnahme erfordert, sind inzwischen die INSTI-basierten Regime in kurzer Zeit recht beliebt geworden. Speziell für das Raltegravir spricht die recht gute Verträglichkeit und die fehlenden Interaktionen mit dem CYP-System. Als ein Vorteil gilt auch das besonders rasche Absinken der Plasmavirämie, rascher als unter PI/r oder NNRTI (30). Allerdings ist noch nicht klar, ob diese auch bei anderen in Zulassung befindlichen neueren INSTI (Elvitegravir und Dolutegravir) beobachtete besondere virologische Wirksamkeit mit einem zusätzlichen, klinischen Nutzen einhergeht. Bisherige Studiendaten legen nahe, dass Raltegravir mutmaßlich eine geringere Forgivingness und eine niedrigere Resistenzbarriere haben dürfte als die neuen PI/r.

Für 2013 wird die Zulassung von Elvitegravir,erwartet, das als Koformulierung mit einem eigenen Booster (Cobicistat) entwickelt wurde. Als drittem Vertreter der INSTI-Klasse ist ebenfalls für 2013 mit der Zulassung von Dolutegravir zu rechnen, welches ungeboostert gegeben werden kann. Beide Integrasehemmer sind für die einmal tägliche Gabe geeignet und haben in mehreren Studien an therapienaiven und vorbehandelten Patienten eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigen können. Mehrere dieser Studien wurden Ende 2012 auf der HIV-Konferenz vorgestellt (31-33). Es ist damit zu rechnen, dass dadurch die Substanzklasse der INSTI sowohl in der Therapieinleitung als auch in Nachfolgetherapien gestärkt und um vielversprechende Substanzen erweitert wird.

Therapieerfolg und Klinik: Wie überwachen?
Die Herausforderung beginnt schon vor der Einleitung der Therapie. Eine möglichst frühzeitige Diagnosestellung, eine sorgfältige klinische Befunderhebung mit orientierender neurologischer Untersuchung, einschließlich der Dokumentation von HIV-assoziierten Erkrankungen, AIDS-definierenden Erkrankungen (Tab. 2) und relevanten Begleiterkrankungen (sog. Zusatzkriterien in Abb. 1) gehören dazu ebenso, wie die Untersuchung auf apparente und abgelaufene Geschlechtskrankheiten (Syphilis), Hepatitis-Serologie und Impfstatus. Zur Laboruntersuchung gehört auch ein hämatologisches und klinisch-chemisches Screening. Von herausragender Bedeutung ist neben dem möglichst mittels einer zweiten Blutentnahme gesicherten HIV-Antikörpertest die Bestimmung des zellulären Immunstatus (CD4-positive T-Lymphozyten) und der Plasmavirämie. Zusätzlich soll sichergestellt sein, dass möglichst zeitnah zur Erstdiagnose eine genotypische Resistenztestung der HI-Viren erfolgt und gut dokumentiert ist. Dieser ist Voraussetzung für eine rationale Therapiefestlegung, weil in Deutschland zuletzt die Rate an primärresistenten HI-Viren bei Serokonvertern bei über 10% lag.

Die Anamnese sollte auch nach den möglichen Transmissionswegen fragen, eine Partneruntersuchung vorgeschlagen werden und eine Beratung über die Minimierung der Infektionsrisiken sollte erfolgen.

Nach Therapiebeginn ist das Ziel der ART, die Plasmavirämie dauerhaft unterhalb von (mindestens) 50 Kopien/ml zu reduzieren. Dieses Ziel sollte in drei bis 6 Monaten erreicht sein. Zu beachten ist, dass insbesondere unter PI/r basierte Regimen häufiger ein - meist nur zeitweises - Auftreten einer minimalen Replikation (> 50 cp/ml, aber < 200 cp/ml) beobachtet wird, das nicht als Therapieversagen gedeutet werden sollte (19).

Ein Therapieversagen ist klinisch definiert als klinische oder immunologische Krankheitsprogression der HIV-Infektion (Tab. 1) bzw. als nicht vollständige Kontrolle der Plasmavirämie, also den Nachweis einer in wiederholten Kontrollen mindestens zweimal hintereinander dokumentierten - meist ansteigenden - Plasmavirämie über die Grenze von 200 - 500 cp/ml. Hier ist differenzialdiagnostisch neben dem Therapieversagen auch an interkurrente Begleitinfektionen zu denken: Syphilis, Tbc und Non-Hodgkin-Lymphome sind häufigere Ursache für einen viral breakthrough von HIV. Im Falle des virologischen Therapieversagens ist zeitnah eine erneute Genotypisierung indiziert. Diese ist - neben der sorgfältigen Anamnese der medikamentösen Vorbehandlung und ggf. weiteren vorliegenden Genotypisierungen - Basis für die rationale Auswahl eines antireroviralen Nachfolge-Regimens. Andererseits kann der Nachweis eines Wildtyps in der Genotypisierung bei hoher Plasmavirämie auch auf eine differenzialdiagnostisch grundsätzlich zu erwägende Non-Adhärenz des Patienten hinweisen. Zu beachten ist außerdem, dass die Genotypisierung eine verlässliche Aussage zu konservierten Mutationen auf proviraler Ebene ebenso wenig liefern kann, wie eine Typisierung von gering replizierenden, minoren HI-Virus-Populationen.

Jenseits der ersten antiretroviralen Therapielinie
Unter einer ART mit den inzwischen verfügbaren antiretroviralen Therapieoptionen ist ein Therapieversagen vergleichsweise selten geworden. Tritt es ein, stellt es stets eine besondere Herausforderung an den Arzt und auch an den Patienten dar. Grundsätzlich sollte einerseits nicht zu viel Zeit mit der Umstellung der versagenden Therapie verloren werden. Andererseits sollte sorgfältig - zusammen mit dem Patienten - nach den Gründen des Versagens gefahndet werden. Nahezu immer ist die Ursache in unzureichenden Wirkspiegeln zu finden, also in ungenügender Adhärenz, ungenügender Dosierung (Pharmakokinetik mittels Drugmonitoring) oder ungenügender Bioverfügbarkeit (z.B. durch Komedikation, Durchfälle, Erbrechen oder Darmfisteln). Diese Ursachen bedrohen, wenn nicht darauf reagiert wird, den langfristigen Erfolg auch jeder Nachfolgetherapie.

Die Diskussion der zahlreichen Kriterien und Gesichtspunkte bei der Wahl von adäquaten Nachfolgeregimen der ART würde den Rahmen dieser Übersicht sprengen. Deshalb werden nur zwei grundsätzlich unterschiedliche Szenarien kurz angesprochen.

•    Nachfolgetherapie-Szenario #1: Unverträglichkeiten der ART

Die Herausforderung ist, den nicht verträglichen Anteil der ART möglichst rasch und zutreffend zu identifizieren. Ausgeschlossen werden sollte, dass es sich nur um eine selbstlimitierende, also vorübergehende Nebenwirkung handelt. So sind Hypersensitivitätsreaktionen wenige Wochen nach der Einleitung einer Therapie mit Efavirenz häufig, aber fast immer spontan reversibel. Dieses Management erfordert eine gewisse Erfahrung im Umgang mit antiretroviraler Behandlung. Die Hinzuziehung einer Zweitmeinung kann hier manchmal hilfreich sein. Wird eine Arzneimitteltoxizität als therapielimitierend eingeschätzt, ist möglichst nur die eine Substanz auszutauschen, die dafür ursächlich ist. Aus diesem Grund kann es sinnvoll sein, die Therapieeinleitung mit Einzelsubstanzen zu beginnen und erst nach mehreren Wochen auf eine Fixkombination umzusteigen, um unerwünschte Wirkungen sicher zuordnen zu können. Aus diesem Grund besteht für die Fixkombination aus Tenofovir, Emtricitabin und Efavirenz (Atripla™) keine Zulassung für die unmittelbare Therapieeinleitung, so dass Efavirenz (Sustiva™) und Tenofovir (Viread™) und Emtricitabin (Emtriva™ oder in Kombination mit Tenofovir als Truvada™) für die ersten 90 Tage einzeln zu geben sind.

•    Nachfolgetherapie-Szenario #2: Virologisches Therapieversagen der ART

Ein Therapieversagen ist dadurch charakterisiert, dass die Plasmavirämie unter ART nie vollständig supprimiert wurde oder aber nach vollständiger Suppression bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Kontrollen wieder auf Werte über 200 cp/ml ansteigt. In diesen Fällen sollte eine Genotypisierung veranlasst werden, die Aufschluss geben kann, ob Resistenz-assoziierte Mutationen von HIV gegen die verwendeten Substanz(klass)en erworben wurden. Die Auswertung erlaubt auch die Erkennung von Kreuzresistenzen gegen andere Medikamente aus derselben Substanzklasse. Die oberste Maxime ist es, auf eine vollständig supprimierende Kombination zu wechseln. Das neue Regimen soll mindestens zwei, besser drei voll wirksame Substanzen enthalten. Häufig müssen dafür zwei oder sogar alle drei Komponenten eines versagenden Regimens ausgetauscht werden.

Merke: Der Grund des Austauschs antiretroviraler Substanzen sollte bei jedem Therapiewechsel sorgfältig und dauerhaft dokumentiert werden.

Therapieadhärenz
Eine möglichst regelmäßige und vollständige Einnahme der Medikation (engl.: Adherence) ist eine Voraussetzung für die dauerhafte Wirksamkeit der ART. Subtherapeutische Spiegel leisten der Resistenzentwicklung Vorschub. Diese ist von nachhaltiger Konsequenz für die individuellen Therapieoptionen in der Zukunft, weil beim Retrovirus HIV grundsätzlich jedes mutierte Virus in Zellen des Wirts in Form von proviraler DNA dauerhaft hinterlegt wird. Der Herausforderung an eine gute Adhärenz müssen sich Patient und Arzt dauerhaft stellen. Der Arzt hat die Aufgabe, den Patienten von dieser Aufgabe zu überzeugen, die Adhärenz immer wieder kritisch - aber im Stil eher partnerschaftlich - zu hinterfragen und Hemmnisse für eine gute Adherence gemeinsam mit dem Patienten abzubauen. Erfreulicherweise sind die neuen Therapieoptionen meist nur noch mit geringeren Ansprüchen an die exakt regelmäßige Einnahme gebunden (sog. Forgivingness für gelegentliche Einnahmefehler). Je nach den Lebensumständen und Gewohnheiten kann die individuelle Therapieauswahl dem Patienten eine Hilfestellung sein, um den Anforderungen an die Therapieadhärenz ausreichend genügen zu können. Grundsätzlich muss aber das Konzept einer hohen Selbstverantwortung für die Sicherung des dauerhaften Therapieerfolgs dem Patienten wiederholt und nachhaltig vermittelt werden.
 
Prof. Dr. med. Matthias Stoll
 

Literatur:

(1) UNAIDS: Global Report - UNAIDS Report on the global AIDS epidemic (2012). http://www.unaids.org, zugegriffen am 17.12.2012
(2) Sterne JA, May M, Costagliola D, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009;373:1352-63.
(3) Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011;365:493-505.
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(5) Pinkerton SD. HIV transmission rate modeling: a primer, review, and extension. AIDS Behav 2012;16:791-6.
(6) Marcus U, Rockstroh J, Schmidt RE. HIV-Testung: Empfehlungen zur Verbesserung der aktuellen Situation: Ergebnisse eines Expertenworkshops. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:1201-2.
(7) Deutsche STD-Gesellschaft (DSTDG): Diagnostik und Therapie der Syphilis. (AWMF-Leitlinie 059/002, Stand 07/2008). www.derma.de/fileadmin/derma/pdfs/ll_syphilis.pdf; zugegriffen am 27.1.2013
(8) Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut (RKI): Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut / Stand: Juli 2012. Epidemiologisches Bulletin 2012; (30): 283-310. http://www.rki.de/, zugegriffen am 27.1.2013
(9) Park RA. European AIDS definition. Lancet 1992;339:671.
(10) 1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults. CDC, 18. Dezember 1992, http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm; zugegriffen am 27. 1. 2013
(11) Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med. 2011;365:493–505.
(12) Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion. Version 04_2012. 2012. http://www.daignet.de/site-content/hiv-therapie/leitlinien-1/Leitlinien%20ART%202012.pdf; zugegriffen am 17.12.2012
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(31) Zolopa A, et al. Glasgow 2012. Abstract O424A
(32) Rockstroh J, et al. Glasgow 2012. Abstract O424B
(33) Eron J, et al. Glasgow 2012. Abstract P204

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