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SchwerpunktFebruar 2017

01. Februar 2017
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Aktuelle Entwicklungen in der Migränetherapie: CGRP, Gepante und monoklonale Antikörper

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation steht Migräne an sechster Stelle der am schwersten behindernden Erkrankungen des Menschen. Kopfschmerzerkrankungen insgesamt nehmen die dritte Stelle der am schwersten behindernden Erkrankungen weltweit ein. Pro Tag leiden rund eine Million Menschen allein in Deutschland an Migräneattacken. Davon sind 100.000 pro Tag bettlägerig. Weltweit sind über eine Milliarde Menschen betroffen.
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Migräne bedingt sehr schwere pulsierende, pochende Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt die Schmerzen, so dass Patienten an das Bett gebunden sind und nicht am sozialen und beruflichen Leben teilnehmen können. Die Attacken können von schwerer Übelkeit und unstillbaren Erbrechen begleitet werden. Licht-, Lärm- sowie eine generelle stark überhöhte Sinnesempfindlichkeit erschweren die Anfälle zusätzlich. Bei über 10% der Betroffenen können die Attacken von neurologischen Ausfällen wie schweren Sehstörungen, Lähmungen, Sprachstörungen oder Bewusstseinsstörungen eingeleitet werden. Schwerwiegende Komplikationen der Migräne schließen Schlaganfall, epileptische Anfälle sowie psychische Begleiterkrankungen ein.

Allein in Deutschland werden pro Tag im Mittel von 8,3 Millionen Menschen Kopfschmerzmittel zur Behandlung von schweren Kopfschmerzen eingenommen. In aktuellen epidemiologischen Studien wurde bestätigt, dass die Migräne mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und anderen Erkrankungen des Herzkreislaufsystems einhergeht.

Kopfschmerzen heute präzise klassifizier- und diagnostizierbar

Die Behandlung von Kopfschmerzen hat sich in den letzten Jahren als eines der erfolgreichsten und faszinierendsten Felder der Medizin entwickelt. Viele Ursachen von Kopfschmerzen wurden aufgedeckt. Die Mechanismen, die Kopfschmerzen unterhalten und verschlimmern, sind eingehender bekannt. Kopfschmerzen können heute sehr präzise klassifiziert und diagnostiziert werden. Im Jahre 2013 wurde die 3. Auflage der internationalen Kopfschmerzklassifikation veröffentlicht (www.ichd-3.org). Es werden darin bereits über 367 Hauptformen von Kopfschmerzen unterschieden. Dies ist zielführend, da die meisten Kopfschmerzformen ganz präzise und hochspezialisiert behandelt werden können.

Bei den weit verbreiteten Kopfschmerzformen, insbesondere der Migräne und dem Kopfschmerz vom Spannungstyp, spielt die Vorbeugung durch Verhaltensanpassung, Wissen und Information eine entscheidende Rolle. Ohne Kenntnis der Hintergründe, die Kopfschmerzen bedingen, unterhalten und komplizieren, ist eine erfolgreiche und nachhaltige Kopfschmerzbehandlung nicht möglich. Aber auch neue und innovative Medikamente stehen Kopfschmerzpatientinnen und -patienten heute zur Verfügung. Diese können, wenn sie gezielt eingesetzt werden, ebenfalls zu einer entscheidenden Besserung von Kopfschmerzen beitragen.

Die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten der Migräne im medikamentösen Bereich umfassen vorbeugende Therapien und die Behandlung der akuten Kopfschmerzattacken. Ein erheblicher Anteil der Betroffenen findet durch vorbeugende Therapieverfahren keine ausreichende Besserung. Auch die aktuelle Attackentherapie kann mit den bisherigen Therapieoptionen keine effektive Linderung erzielen, es können Kontraindikationen bestehen oder Unverträglichkeiten.

Aktuelle Studien der vergangenen Jahre haben zahlreiche Belege dafür erbracht, dass bei der Entstehung, Aufrechterhaltung und Chronifizierung der Migräne Calcitonin Gene-Related Peptide, kurz CGRP, eine bedeutsame Rolle spielt. CGRP ist ein Neuropeptid, das aus 37 Aminosäuren besteht. Es wird durch dasselbe Gen wie das Hormon Calcitonin kodiert. CGRP wurde daher in den Fokus neuer Migränebehandlungsoptionen gebracht. Die Entwicklung von CGRP-Rezeptorantagonisten, die sogenannten Gepante, stellen eine neue Klasse von Medikamenten zur akuten Behandlung der Migräneattacken dar. Ihre Entwicklung wurde jedoch aufgrund von Lebertoxizität gestoppt.

Die aktuelle Forschung zielt intensiv auf die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern gegen CGRP. In der komplexen Migränepathophysiologie spielen sowohl vaskuläre als auch neuronale Mechanismen eine Rolle. Als Botenstoffe sind dabei wesentlich Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT), Stickstoffmonoxid und CGRP in der Entstehung der Migräneschmerzen involviert. CGRP wurde vor ca. 30 Jahren entdeckt und findet sich weitreichend im peripheren und zentralen Nervensystem. Jedes größere Organ wird durch Nervenfasern innerviert, die CGRP enthalten.

Insbesondere finden sich CGRP und CGRP-Rezeptoren in anatomischen Strukturen, die für die Entstehung der Migräne bedeutsam sind. Diese schließen die Hirnrinde, die Hirnhäute, den Hypothalamus, das Kleinhirn und den Hirnstamm ein. Ebenfalls findet sich CGRP in vielen Neuronen, die für das trigemino-vaskuläre schmerzverarbeitende System bedeutsam sind. Im Nervus trigeminus ist CGRP in über 50% der Neurone auffindbar. Ebenfalls ist CGRP in der Schmerzverarbeitung im Hirnstamm von Bedeutung. Es führt zu einer Sensitivierung der Reizwahrnehmung. In der Peripherie wird CGRP von Neuronen freigesetzt, die die Blutgefäße innervieren, insbesondere in den kardialen als auch den intrakraniellen Gefäßen. CGRP führt zu einer ausgeprägten und nachhaltigen Vasodilatation. Vermittelt wird diese durch die Aktivierung von Rezeptoren der glatten Muskelzellen. Diese Vorgänge sind wesentlich bei der neurogenen Entzündung relevant. Folge sind Gefäßerweiterungen, Sensitivierung, Schwellung und weitere Entzündungsmechanismen.

Erste Befunde haben gezeigt, dass bei Beginn der Migräneattacke CGRP zu einer Erweiterung der Arteria cerebri media und der Arteria meningea media führt. Weitere Studien belegten, dass CGRP sowohl die periphere als auch die zentrale Sensitivierung auslöst und unterhält. Die Sensitivierung gilt als grundlegender Schritt in der Entstehung der Migräneattacke und Chronifizierung der Erkrankung.

Die neurogene Entzündung im Rahmen der Migräneattacke wird durch CGRP-Freisetzung direkt aufgrund der Gefäßerweiterung und indirekt aufgrund der Freisetzung von Substanz P mit der Folge von Plasmaextravasation moduliert. Zusätzlich wird eine Mastzellendegranulation bedingt und die Freisetzung von proinflammatorischen und inflammatorischen Substanzen ausgelöst. Die Freisetzung von Zytokinen führt zu einer Sensitivierung von sensorischen Neuronen. Als Neuromodulator aktiviert CGRP die synaptische Glutamatübertragung im Hinterhorn und im Trigeminuskern. Dies führt zu einer weiteren zentralen Steigerung der Sensitivierung und Aktivierung von nociceptiven Reflexen. Ebenfalls wird Schmerzverhalten durch Aktivierung zentraler Neurone, insbesondere in der Amygdala aktiviert. Dabei werden auch Angst und Vermeidungsverhalten beeinflusst. Die Initiierung der Migräneattacke wird mit der kortikalen Spreading Depression (CSD) in Verbindung gebracht. Dabei wird die neuronale Aktivität der Hirnrinde lokal reduziert oder ganz unterbrochen. Diese Depolarisation breitet sich räumlich graduell langsam analog zu der Ausbreitung der Migräneaura über die Hirnrinde aus. Die CSD führt zu einer Freisetzung von CGRP mit der Folge einer neurogenen Entzündung einschließlich Sensitivierung, Hyperämie, Vasodilatation, Schwellung und Funktionseinschränkung.
 
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