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16. April 2014 Neue Substanzklasse für Pulmonale Hypertonie: Riociguat greift verstärkend in den NO-sGC-cCMP-Signalweg ein

"Zur Behandlung der Pulmonalen Hypertonie gibt es mittlerweile mehrere Therapiemöglichkeiten, unter denen sich beispielsweise die 6-Minuten-Gehstrecke verbessert, aber von einer normalen Belastbarkeit und Lebenserwartung sind die Patienten immer noch weit entfernt", sagte Prof. Marius Hoeper, Hannover. Die Letalität ist immer noch sehr hoch, Ursache ist meist Rechtsherzversagen. Nun wurde mit dem sGC-Stimulator Riociguat (Adempas®) ein Vertreter einer neuen Substanzklasse zugelassen für Patienten der WHO-Funktionsklassen II-III mit inoperabler bzw. rezidivierender CTEPH* nach pulmonaler Endarteriektomie sowie mit PAH*. Damit eröffnet sich eine Reihe neuer Möglichkeiten im Hinblick auf Kombinationstherapien, die den Patienten ein um Jahre längeres Leben bei guter Lebensqualität ermöglichen können, so Hoeper.

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"Seit 2002 gibt es verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Pulmonalen Hypertonie (PH) mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Macitentan), Prostacyclin, PDE5-Inhibitoren (z. B. Tadalafil). Das 3-Jahresüberleben beträgt mittlerweile 70-80%, allerdings bleibt die Erkrankung sowohl diagnostisch als auch therapeutisch eine Herausforderung, weil keine Heilung erzielt werden kann", sagte Hoeper.

Abb.: Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Nizza 2013).
 

Diagnose und Einstellen auf die Therapie nur im PH-Fachzentrum

"Eine Pulmonale Hypertonie definiert sich zunächst über den pulmonal-arteriellen Mitteldruck (PAPm), der größer/gleich 25 mmHG in Ruhe beträgt. Die PH ist damit der Oberbegriff für eine Reihe von Erkrankungen, die diese Mitteldruckerhöhung hervorrufen." Findet sich im Echokardiogramm der Hinweis auf eine PH, wird zunächst das Vorliegen einer Linksherz- oder Lungenerkrankung untersucht, weil diese die häufigsten Ursachen einer pulmonalen Hypertonie sind. Nicht die pulmonale Vasokonstruktion ist hier das Problematische, sondern die Lungengefäßveränderung und das von den Scherkräften verursachte Rechtsherzversagen, sodass die Lebenserwartung ohne Therapie bei unter 3 Jahren liegt. Zur hohen Letalität trägt auch die oft erst spät erfolgende Diagnose bei. Es gibt immer wieder PH-Fälle, die als Asthma oder COPD fehldiagnostiziert wurden.

"Liegt tatsächlich eine Linksherz- oder Lungenerkrankung vor und gibt es Anzeichen einer daraus resultierenden Rechtsherzerkrankung mit pulmonaler Hypertonie, muss der Patient spätestens jetzt an ein Fachzentrum überwiesen werden zur genauen Diagnostik und Ersteinstellung der PH", sagte Hoeper. Bestätigt sich die Verdachtsdiagnose nicht, erfolgt der Nachweis segmentaler Perfusionsdefekte mittels V/Q-Szintigraphie, was eine CTEPH wahrscheinlich macht, auch hier muss die weitere Diagnostik (CT-Angiographie, Rechtsherzkatheter) im Fachzentrum erfolgen. Sind keine segmentalen Perfusionsdefekte nachweisbar, wird die Diagnose PAH nach Rechtsherzkatheter und Messung verschiedener pulmonaler Parameter (PAWP, PVR) wahrscheinlich, dann muss differentialdiagnostisch bis zur endgültigen Diagnose weiter untersucht werden. "Im weiteren Verlauf kann der Patient später wohnortnah durch niedergelassene Ärzte weiterbehandelt werden."

Wirkweise von Riociguat

"Die pulmonale Hypertonie ist eine NO-Mangelerkrankung", sagte Prof. Johannes-Peter Stasch, Wuppertal. Das in den Gefäß-Endothelzellen synthetisierte Stickstoffmonoxid (NO) ist bei PH-Patienten vermindert. Der Rezeptor für NO ist das Enzym sGC (lösliche Guanylatcyclase). Bindet NO an sGC, wird die Synthese von cGMP katalysiert. Dieser Botenstoff cCMP dilatiert Gefäße, wirkt antiproliferativ, antiinflammatorisch und antifibrorisch, also gewebeprotektiv (1). Riociguat stimuliert das Enzym sCG direkt, also auch in Abwesenheit von Stickstoffmonoxid (NO), gleichzeitig erhöht es die Empfindlichkeit des sCG für NO.

Studien PATENT und CHEST

In der Phase-III-Studie PATENT (2) mit 443 Patienten (Riociguat n=254, Placebo n=126) wurde als primärer Endpunkt die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke evaluiert. Nach 12 Wochen (PATENT-1) war der primäre Endpunkt erreicht: Die 6-MWD wurde um 36 Meter verlängert gegenüber dem Ausgangswert (p<0,001), auch vorbehandelte Patienten erzielten 34 Meter Plus (Therapie-naive: 38 Meter). Auch die sekundären Endpunkte, z.B. der Parameter für Rechtsherzfunktion NT-proBNP sowie PVR-Wert, Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, Borg-Dyspnoe-Score und Lebensqualität  verbesserten sich konsistent. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (27%), Diarrhoe (14%)und systemische Hypotonie (10%), die aber nur bei 1% von diesen Patienten in Form einer Synkope symptomatisch war, sagte Ghofrani.

"Die CTEPH (WHO-Funktionsklasse 4) ist die einzige heilbare Form der schweren chronischen PH, weil bei ca. 60% der Patienten durch eine pulmonale Endarteriektomie verschlossene segmentale und subsegmentale Arterien wieder durchlässig gemacht werden können. Die seltene Form CTEPH (2% aller PH-Fälle) lässt sich bei bis zu 9% der Patienten auf eine  vorangegangene Lungenembolie zurückführen (3), auch Jahre oder Jahrzehnte zurückliegend, sodass dies anamnestisch schwierig zu erfassen ist", sagte Prof. Ardeschir Ghofrani, Gießen. Andere Risikofaktoren sind CED oder Schrittmachersonden, weil so das Risiko für Blutstrominfektionen, die durchaus subklinisch verlaufen können, erhöht wird. Diese thrombotisch bedingten Entzündungsvorgänge tragen zum Remodeling der Lungengefäße bei. Im CT ist eine CTEPH nicht eindeutig zu befunden, sodass eine Perfusionsszintigraphie durchgeführt werden muss. Entsprechend müssen Diagnose und Einstellung der Ersttherapie unbedingt in spezialisierten Zentrum erfolgen", betonte auch er.

Für die Phase-III-Studie CHEST (4) wurden 261 CTEPH-Patienten randomisiert und erhielten Riociguat oder Placebo (CHEST-1: 8 Wochen Titration bis zu 2,5 mg TID Riociguat, 8 Wochen Erhaltungsphase, CHEST-2: anschließend 8 Wochen Titration der Placebo-Gruppe mit Riociguat bzw. Scheintitration der bereits mit Riociguat Behandelten und anschließend offene Langzeit-Phase mit der stabilden Dosierung bis maximal 2,5 mg TID). Auch hier wurde der primäre Endpunkt, analysiert nach Woche 16, erreicht, die 173 mit Riociguat behandelten Patienten verbesserten ihre 6-Minuten-Gehstrecke um 46 Meter (p<0,001), auch die sekundären Endpunkte wurden verbessert. Die Hypotonierate betrug 9% mit 2% Synkopen. "Aus den Analysen der beiden Studien wird ersichtlich, dass Riociguat bei Patienten mit inoperabler/postoperativ rezidivierter CTEPH und PAH-Patienten konsistent klinisch wirksam ist, und man hat mit CHEST-1 erstmals für die Erkrankung CTEPH eine positive Phase-III-Studie vorliegen", betonte Ghofrani.

Riociguat ist als Monotherapie sowie in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zugelassen, die Anfangsdosis über 14 Tage beträgt 1 mg/3x täglich. Bei älteren Patienten muss die Dosistitration wegen eines erhöhten Hypotonie-Risikos besonders vorsichtig erfolgen. Riociguat darf nicht mit PDE5-Hemmern kombiniert werden.

"Zukunftsmusik": Einsatz auch bei kardiovaskulären Erkrankungen

Erdmann et al. (5) haben kürzlich 2 Genmutationen im NO-sGC-cCMP-Signalweg identifiziert, die für Herzinfarkte in einer Familie mit vielen KHK-Fällen verantwortlich sind. In Phase-IIb wird Vericiguat (1x Gabe möglich im Gegensatz zu Riociguat) bei chronischer Herzinsuffizienz geprüft. Der sGC-Stimulator Riociguat, sagte Stasch, ist erster Vertreter einer neuen Substanzklasse, die für mehrere Indikationsgebiete neue vielversprechende Möglichkeiten eröffnet.

ab


* WHO-Gruppen I und IV gemäß klinischer Klassifikation nach Nizza 2013


Literaturhinweise:

(1) Follmann et al., ANgew Chen Int Ed 2013;52:9442-9462
(2) Ghofrani A et al. N Engl J Med 2013;369:330-340
(3) Kim et al., 2012
(4) Ghofrani A et al. N Engl J Med 2013;369:319-29
(5) Erdmann et al. 2013

Quelle: Bayer-Pressekonferenz "Gute Aussichten bei Pulmonaler Hypertonie: die neue Therapiestrategie mit Riociguat", 10.4.2014, Dreieich


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