Epidemiologische Studien lassen darauf schließen, dass rund 40% aller Alzheimer-Patienten in der Zeit vor dem Ausbrechen der Erkrankung bzw. in präklinischen Stadien hohes Plasma-Homocystein aufweisen. Außerdem schreitet bei Alzheimer-Patienten mit hohen Homocysteinspiegeln die Atrophie des Gehirns schneller voran als bei jenen mit niedrigeren Werten. Deshalb gilt unter den verfügbaren Parametern Homocystein derzeit als der stärkste Prädiktor für kognitiven Abbau und Hirnatrophie [1]. Im Oxford Healthy Aging Project (OHAP) zur Kognition im Alter hat sich gezeigt, dass der geistige Verfall bei Personen mit Homocysteinspiegeln über 20 µmol/L um 50% stärker war als bei jenen mit 10 µmol/L [3]. Zudem hat eine Studie des Oxford Project To Investigate Memory and Aging (OPTIMA) aus dem Jahr 2008 ergeben, dass ein schlechter Vitamin B12-Status mit einem Verlust an Hirnvolumen im MRT assoziiert ist [4].

7th International Conference on Homocysteine Metabolism
21. bis 25. Juni in Prag: Schwerpunkt Demenzprävention

Homocystein ist der stärkste Prädiktor für kognitiven Abbau und Hirnatrophie

Präventionspotential der B-Vitamine

Erst etwa 27 Jahre nach Auftreten der ersten durch M. Alzheimer verursachten Läsionen im Hippocampus kommt es zu kognitiven Störungen, die sich im Verlauf von weiteren 5 Jahren zu einer Demenz entwickeln [5]. „Wenn es von ersten Hippocampus-Läsionen bis zur Manifestation der Demenz über 30 Jahre dauert, muss unser Ziel sein, den Ausbruch der Erkrankung hinauszuzögern“, sagte Prof. David Smith, Oxford. Denn bei Alzheimer-Demenz, so zeigen Interventionsstudien, haben B-Vitamine auf den kognitiven Abbau keinen nachweisbaren Einfluss [6]. Allerdings lief diese Studie nur über 2 Jahre und ihre Ergebnisse sind nicht eindeutig negativ: Bei Patienten mit einem Baseline Minimal Mental Status (MMSI) über dem Median war in Hinblick auf die Entwicklung der kognitiven Fähigkeiten ein positiver Trend zu erkennen. Bei MCI (leichter kognitiver Beeinträchtigung) gibt es daher wahrscheinlich bessere Chancen für Prävention. Smith kündigte an, dass in den nächsten Monaten die Ergebnisse der britischen Interventionsstudie VITACOG publiziert würden, in der 250 MCI-Patienten mit Folsäure, Vitamin B12 und B6 bzw. Placebo behandelt wurden. Primärer Endpunkt der Studie sei das Ausmaß der Hirnatrophie in der Magnetresonanz-Tomografie.

Folsäure und Vitamin B12

Ein wichtiges Diskussionsthema war, ob die gesetzliche Folsäureanreicherung in Nordamerika sich auf die Prävalenz von Kognitionsstörungen auswirkt. Für eine qualifizierte Aussage, ob sich das Demenzrisiko durch die Nahrungsergänzung verändert hat, ist es noch zu früh. Jedoch hat sich herausgestellt, dass Anämien und kognitive Defizite bei älteren Menschen mit hohen Folsäure-, aber niedrigen Vitamin-B12-Spiegeln fünfmal häufiger auftreten als bei jenen mit normalen Spiegeln beider Vitamine. Bei normalem Folsäurestatus und niedrigem Vitamin B12 ist die Inzidenz von Anämien und Kognitionsverlusten „nur“ doppelt so hoch wie bei normalem Vitamin-B12-Spiegel [7; 8]. Dieses unerwartete Ergebnis weist darauf hin, dass Vitamin-B12-Mangel bei Älteren ein relevantes Problem ist und dass die zelluläre Verfügbarkeit von Folsäure und Vitamin B12 ausbalanciert sein muss.

Bedauerlicherweise ist die Aussagekraft des Labortests auf Gesamt-Vitamin-B12 bei vielen Alterserkrankungen sehr stark eingeschränkt. Der Test auf Holotranscobalamin liefert zuverlässige Informationen, die Assays verschiedener Hersteller sind aber noch nicht standardisiert. Gleiches gilt für den Nachweis der Methylmalonsäure (MMA).

Vitamin B6

Catherine Huges aus der Arbeitsgruppe von Prof. Helen McNulty von der Universität Ulster, Nordirland, hat in Prag neue Daten zum Zusammenhang von Kognition und Vitamin B6 vorgestellt. Baseline haben die Wissenschaftler bei Senioren B-Vitamin- und Homocystein-Spiegel gemessen und ein MMSE durchgeführt. 11% der Probanden hatten Vitamin-B6-Mangel. Vier Jahre später wurden die kognitiven Funktionen erneut gemessen. Beim Abgleich der Baseline-Daten mit den aktuellen Ergebnissen des MMSE zeigte sich, dass die Teilnehmer, die Baseline im Quintil mit den niedrigsten B6-Werten waren, ein sechsfach höheres Risiko für beschleunigten kognitiven Abbau hatten [9].

Die neuen Studiendaten zeigen, dass Folsäure allein zum Schutz der geistigen Fähigkeiten nicht ausreicht, denn offensichtlich sind auch Vitamin-B12- und B6-Mangel bei älteren Menschen häufig ein Problem.







Die Rolle des C1-Stoffwechsels bei der Entstehung von Alzheimer-Demenz

DNA–Methylierung ist eine der Möglichkeiten, die Expression bestimmter Gene zu steuern. Wird die DNA-Base Cytosin in bestimmten Sequenzbereichen des Promotors eines Gens methyliert, kann das Gen nicht mehr abgelesen und in Protein übersetzt werden. Man spricht von Silencing.

Der Methylierungszyklus, der in Gestalt von S-Adenosylmethionin (SAM) Methylgruppen für die meisten Methyltransferasen bereitstellt, ist direkt von der Verfügbarkeit der Vitamine Folsäure und Vitamin B12 abhängig (s. Abbildung). Fehlen diese, kann Homocystein nicht zu Methionin remethyliert werden und in der Folge wird SAM knapp. Indirekt ist auch Vitamin B6 in den Methylgruppentransfer involviert, weil es am Abbau von Homocystein beteiligt ist. Bei einem B6-Mangel akkumuliert Homocystein, aber auch dessen Vorstufe S-Adenosyl-Homocystein (SAH). SAH wirkt stark hemmend auf SAM-abhängige Methyltransferasen. Das SAM/SAH-Verhältnis gilt als Parameter für die Funktionsfähigkeit des C1-Stoffwechsels.

Wichtige pathogenetische Merkmale für die Entstehung von Alzheimer-Demenz sind zum einen Amyloid-Plaques, welche u. a. aus amyloidogenen Abeta-Peptiden bestehen und zum anderen Fibrillen aus dem Tau-Protein in hyperphosphorylierter Form. Sowohl die Prozessierung des Amyloid-Präkursor-Proteins (APP), aus dem Abeta-Peptide entstehen, als auch die Tau-Phosphorylierung stehen mit Defiziten beim Methylgruppentransfer in Zusammenhang.

Das Presenilin-Gen wird verstärkt exprimiert

Ist die Transmethylierung nicht effizient genug, kann es zur Aktivierung von Genen kommen, die eigentlich durch Silencing stillgelegt sein sollten. Im Zusammenhang mit M. Alzheimer ist die Aktivierung des Presenilin-Gens relevant. Presenilin (PSEN1) beeinflusst als Teil des γ-Sekretase-Komplexes, wo das Amyloid-Präkursor-Protein (APP) geschnitten wird und ob amyloidogene Peptide entstehen. Auch eine erbliche Form der Alzheimer-Demenz zeigt die Bedeutung des Presenilins: Eine Mutation im PSEN1-Gen bewirkt, dass die γ-Sekretase vermehrt neurotoxisches Amyloid ß-Peptid (Abeta) bildet.

Im Forschungsbereich Neurobiologie der Universität Rom untersuchte die Arbeitsgruppe um Prof. Sigfrido Scarpa die Auswirkungen von B-Vitaminmangel bei TgCRND8 Mäusen, die als Modell für Alzheimer-Demenz verstärkt β-Amyloid-Plaques im Gehirn bilden [10]. Andrea Fuso aus Scarpas Arbeitsgruppe berichtete in Prag, dass B-Vitaminmangel im Mausmodell zu Hypomethylierung des PSEN1-Promotors gefolgt von einer erhöhten Expression des Gens führt. Experimente mit Neuroblastomzellen in Zellkultur erbrachten das gleiche Ergebnis. Die Kompensation des Vitamin-Defizits durch Gabe von SAM bewirkt dagegen eine verstärkte Methylierung und damit Repression von PSEN1, was anhand von mRNA-Expression und Protein-Synthese nachgewiesen wurde.





Eine kürzlich publizierte Studie an Ratten weist ebenfalls auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und Alzheimer-Demenz hin [11]. Dabei wurde untersucht, ob eine Injektion von täglich 400µg/kg Homocystein, die zu einem Anstieg des Plasma-Homocysteins von 6,2µmol/L auf 8,7µmol/L führte, die Produktion von amyloidogenem Abeta verändert. Bereits nach 14 Tagen war bei den Tieren der Interventionsgruppe ein signifikanter Abeta-Anstieg erkennbar und sowohl mRNA als auch Protein der Sekretase-Untereinheit PSEN-1 waren vermehrt nachweisbar, während in der Kontrollgruppe, die nur Kochsalz erhielt, keine Veränderung eintrat. Bei Tieren, die zusätzlich zur Homocystein-Injektion Folsäure und Vitamin B12 bekamen, waren die Produktion von Abeta und PSEN1 signifikant geringer.

Eine weitere Folge der Homocysteininjektionen war eine Phosphorylierung von APP an Threonin 668. Erhöhte Kinase-Aktivität konnte als Ursache ausgeschlossen werden. Wie auch bei der Tau-Phosphorylierung (s. u.) scheint auch bei der APP-Phosphorylierung die Phosphatase 2A das entscheidende Enzym zu sein (s. u.).

Der Verlust des räumlichen Erinnerungsvermögens ist ein frühes Symptom der Alzheimer-Demenz. Deshalb wurde in der Studie untersucht, ob die Homocystein-Injektionen bei Ratten diese kognitive Fähigkeit herabsetzen. Getestet wurde in einem Morris-Wasser-Labyrinth, wo das Versuchstier in einem Schwimmbecken eine nicht sichtbare Plattform wiederfinden muss. Nach 6 Tagen Training wurde das räumliche Erinnerungsvermögen als die Zeit gemessen, die das Tier brauchte, um die Plattform zu finden. Bei den Tieren, die Homocystein-Injektionen erhielten, dauerte das signifikant länger als in der Kontrollgruppe. Tiere, denen mit dem Homocystein auch Vitamin B12 und Folsäure gespritzt wurde, brauchten deutlich weniger Zeit [11].

Ernährung beeinflusst Tau-Phosphorylierung

Der Phosphorylierungsgrad des Tau-Proteins wird durch die Phosphatase 2A kontrolliert, deren Aktivität sich durch Methylierung einer regulatorischen Untereinheit erhöht [12]. Erhöhte Homocysteinspiegel fördern die Tau-Phosphorylierung durch Inaktivierung der PP2A [13]. Prof. Rima Obeid und Kollegen in Saarbrücken untersuchten im Rattengehirn die Expression des Tau-Proteins nach einer Hyperhomocysteinämie induzierenden Ernährung [14]. Sie konnten vermehrt hyperphosphoryliertes Tau-Protein nachweisen. Es liegt nahe, dass eine Hemmung der PP2A-Methyltransferase durch ein ungünstiges SAM/SAH-Verhältnis der Grund für den Anstieg von Phospho-Tau war.

Zwischen Markern für Neurodegeneration und jenen für Methylierung (SAM, SAH) gibt es offenbar mechanistische Zusammenhänge. Auch beim Menschen könnten Defizite in der Versorgung mit Folsäure, Vitamin B12 und B6 bzw. daraus resultierende Hyperhomocysteinämie langfristig zu einer Anreicherung von Phospho-Tau und amyloidogenen Peptiden führen. Zur Prävention neuropsychiatrischer Alterserkrankungen ist es daher sinnvoll, bereits im mittleren Lebensalter Patienten mit B-Vitamin-Mangel bzw. Hyperhomocysteinämie zu identifizieren und eine ausreichende Vitaminversorgung sicherzustellen.

Parkinson: L-DOPA-Therapie könnte Akkumulation von Phospho-Tau fördern

Gute kognitive Funktion ist bei Patienten mit M. Parkinson mit einer guten Methylierungskapazität (SAM/SAH-Verhältnis) assoziiert [15]. Aufgrund ihrer L-DOPA-Therapie haben Parkinson-Patienten häufig erhöhte Homocysteinwerte: In einer SAM-abhängigen Reaktion baut die Cathechol-O-Methyltransferase (COMT) L-DOPA zu α-MethylDOPA ab. Es besteht also ein hoher Bedarf an Methylgruppen. Klinische Studien zeigen, dass im Zuge der L-DOPA-Therapie die SAM-Spiegel in Gewebe, Rückenmarksflüssigkeit und Blut sinken, während die SAH- und Homocystein-Spiegel steigen. Außerdem haben Parkinson-Patienten unter L-DOPA signifikant niedrigere Vitamin-B12- und Folat-Spiegel als Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen. Niedrige Folat-Spiegel waren bei den Parkinson-Patienten mit Depression und Vitamin-B12-Mangel mit kognitiver Beeinträchtigung assoziiert [15].

In einer US-amerikanischen Tierstudie, die Prof. Therodore Bottiglieri vom Baylor College of Medicine in Houston, Texas, in Prag vorstellte, wurde der Einfluss der L-DOPA-Therapie auf die Methylierung der PP2A-Untereinheit C und die Phosphorylierung des Tau-Proteins untersucht [16]. Die Test-Mäuse erhielten alle 45 Minuten intraperitoneal 2x 100mg/kg L-DOPA und einen nur peripher wirksamen Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor, während man den Kontrolltieren Kochsalzlösung verabreichte. Anschließend wurden Blut und Gehirn-Gewebe auf die Konzentration von Metaboliten des Methylierungszyklus untersucht. Das Gesamt-Homocystein im Plasma stieg in der L-DOPA-Gruppe auf 47,7µmol/L an, während es in der Kontrollgruppe bei 8,8µmol/L lag. In Striatum, frontalem Cortex, Mittelhirn und Kleinhirn der L-DOPA-Gruppe nahm SAM signifikant ab und SAH stieg in allen Gehirnregionen außer dem Striatum an. Die Behandlung mit L-DOPA reduzierte auch die Methylierung der PP2A-Untereinheit C. Phospho-Tau war in der L-DOPA-Gruppe in allen Hirnregionen um 120% bis 250% höher konzentriert als in der Kontrollgruppe.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine langfristige Therapie mit L-DOPA die Akkumulation von Phopho-Tau im Gehirn fördern und damit einen Beitrag zur Entwicklung einer Parkinson-Demenz liefern könnte.


Modell der Rolle von B-Vitaminmangel und Hyperhomocysteinämie an Entstehung und Progression von Alzheimer-Demenz

An der Pathogenese von Morbus Alzheimer sind nach aktuellem Stand der Forschung β-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen beteiligt. An der Entstehung der beiden pathologischen Proteinaggregate sind Hyperhomocysteinämie bzw. Folsäure-, Vitamin B12- und B6-Mangel beteiligt. Ob im Verlauf der Prozessierung des Amyloid-Präkursor-Proteins (APP) durch die γ-Sekretase amyloidogene oder unschädliche Peptide entstehen, hängt von der epigenetischen Regulation des Presenilin-Gens und von der Aktivität der Phosphatase 2A ab. Ob das tau-Protein aggregiert, hängt von seinem Phosphorylierungsgrad und damit von der Aktivität der Phosphatase 2A ab. Die Aktivität der Phosphatase wird durch die Methylierung erhöht.

SAM/SAH-Verhältnis Durch Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel entsteht ein Defizit an SAM woraufhin u. a. die DNA- und PP2A-Methyltransferasen in ihrer Funktion gehemmt werden. Auch Vitamin-B6-Mangel wirkt sich auf die Transmethylierung aus. Homocystein wird nicht mehr zu Cystein abgebaut und reichert sich an. In der Folge erhöht sich die Konzentration von SAH, das wiederum die Methyltransferasen inhibiert. Das SAM/SAH-Verhältnis bestimmt die Aktivität der Methyltransferasen.

Presenilin
Presenilin 1 ist eine Untereinheit der γ-Sekretase, eine der drei Sekretasen, die das Amyloid-Präkursor-Proteins (APP) in Peptide aufspaltet. Der Promotor des Presenilin-Gens (PSEN1) ist aufgrund von SAM-Mangel oder einem ungünstigen SAM/SAH-Verhältnis hypomethyliert, woraufhin das PSEN1-Gen verstärkt abgelesen und anschließend auch vermehrt Protein produziert wird. Presenilin beeinflusst als Bestandteil der γ-Sekretase-Komplexes, wo APP geschnitten wird und somit, dass amyloidogene Peptide entstehen können.

Phosphatase2A
Die Enzymaktivität der PP2A wird durch eine Methyltransferase reguliert, die eine Methylgruppe auf eine regulatorische Untereinheit der Phosphatase überträgt. Wie die meisten zellulären Methyltransferasen braucht sie für diese Reaktion SAM. Ist ihre regulatorische Untereinheit hypomethyliert, verliert die PP2A an Aktivität und sowohl 668-Phospho-APP als auch Phoshpo-Tau werden nicht mehr dephosphoryliert. Phospho-Tau aggregiert zu fibrillären Tangles und APP wird von der γ-Sekretase bevorzugt in amyloidogenes Abeta gespalten.

[1] Ravaglia G et al (2005): Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 82(3):636-43.
[2] Oulhaj A et al (2009): Homocysteine as a predictor of cognitive decline in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry May 29. [Epub ahead of print].
[3] Clarke R, Birks J, Nexo E, Ueland PM, Schneede J, Scott J, Molloy A, Evans JG (2007): Low vitamin B-12 status and risk of cognitive decline in older adults. Am J Clin Nutr 86(5):1384-91.
[4] Vogiatzoglou A et al. (2008): Vitamin B12 status and rate of brain volume loss in community-dwelling elderly. Neurology;71:826-832.
[5] Smith AD (2002): Imaging the progression of Alzheimer pathology through the brain. Proc Natl Acad Sci U S A 99(7):4135-7.
[6] Aisen PS et al (2008): High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA 00(15):1774-83.
[7] Selhub J et al. (2009): Folate-vitamin B12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. Am J Clin Nutr89:702S-6S .
[8] Morris MS et al. (2007): Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr85:193-200.
[9] Hughes C et al. (2009): B vitamin status and cognitive decline in healthy older adults in a 4 year follow-up study. 7th International Conference on Homocysteine Metabolism. Prague Czech Republic 21.-25. June. Abstract O41.
[10] Fuso A et al. (2009): Effect of one-carbon metabolism alteration on DNA-Methylation machinery in Alzheimer’s disease Models. 7th International Conference on Homocysteine Metabolism. Prague Czech Republic 21.-25. June. Abstract O43.
[11] Zhang CE et al. (2009): Hyperhomocysteinemia increases beta-amyloid by enhancing expression of gamma-secretase and phosphorylation of amyloid precursor protein in rat brain. Am J Pathol 174(4):1481-91.
[12] Sontag JM et al. (2008): Folate deficiency induces in vitro and mouse brain region-specific downregulation of leucine carboxyl methyltransferase-1 and protein phosphatase 2A B(alpha) subunit expression that correlate with enhanced tau phosphorylation. J Neurosci ;28(45):11477-87.
[13] Zhang CE et al. (2008): Homocysteine induces tau phosphorylation by inactivating protein phosphatase 2A in rat hippocampus. Neurobiol Aging 29(11):1654-65.
[14] Obeid R et al (2009): Methylation Status and Neurodegenerative Markers in Parkinson Disease. Clin Chem. August [Epub ahead of print].
[15] Triantafyllou NI et al (2008): Folate and vitamin B12 levels in levoDOPA-treated Parkinson's disease patients: their relationship to clinical manifestations, mood and cognition. Parkinsonism Relat Disord 14(4):321-5.
[16] Bottiglieri T et al. (2009): L-DOPA induces changes in methylation-metabolites, PP2A demethylation and hyperphosphorylation of Tau protein in mouse brain. 7th International Conference on Homocysteine Metabolism. Prague Czech Republic 21.-25. June. Abstract O44.