Montag, 27. Juni 2022
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Medizin

Farnesyl-Transferase-Inhibitor erste Therapieoption bei Progerie?

Die Ergebnisse der ersten klinischen Medikamentenstudie für Kinder mit Progerie, einer seltenen, tödlichen „Vergreisungs-“ Krankheit, zeigen die Wirksamkeit eines Farnesyl-Transferase-Inhibitors (FTI). Das Medikament wurde ursprünglich zur Krebstherapie entwickelt. Die Ergebnisse der Studie liegen nun, bereits sechs Jahre, nachdem Wissenschaftler die Ursachen der Progerie identifizierten konnten, vor. Laut der Progeria Research Foundation (PRF) und dem Boston Children Hospital zeigen sie signifikante Verbesserungen bei den klinischen Merkmalen Gewichtszunahme, Knochenstruktur und vor allem Herz-Kreislauf-System. Die Ergebnisse der Studie wurden am 24. September in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht (die Printversion ist bald verfügbar). Progerie, auch als Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) bekannt, ist eine seltene, tödliche, genetische Erkrankung. Hauptcharakteristikum ist die beschleunigte Alterung der Kinder. Kinder mit Progerie sterben beispielsweise an Atherosklerose. Die Kinder können bereits im Alter von fünf Jahren Herzinfarkte und Schlaganfälle erleiden. Ihre durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei 13 Jahren.

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„Es ist ein immenser Durchbruch der Forschung, entdeckt zu haben, dass einige Schäden an Blutgefäßen, die durch Progerie entstehen, durch FTI nicht nur verlangsamt, sondern im Rahmen einer zweieinhalbjährigen Behandlung teilweise rückgängig gemacht werden können. Vor allem vor dem Hintergrund, dass die Herz-Kreislauf-Erkrankung die eigentliche Todesursache bei Kindern mit Progerie ist", sagte Dr. med. Leslie Gordon, Hauptautorin der Studie, medizinische Direktorin der PRF und Mutter eines Kindes mit Progerie. Darüber hinaus ist Dr. Gordon wissenschaftliche Mitarbeiterin am Boston Children Hospital, der Harvard Medical School und Assistenzprofessorin am Hasbro Children Hsopital sowie an der Alpert Medical School der Brown University. Studienergebnisse zeigen bei allen Kindern Verbesserung in einem oder mehreren Untersuchungsbereichen 28 Kinder aus 16 Ländern nahmen an der zweieinhalbjährigen Studie teil. Zum damaligen Zeitpunkt repräsentierten sie 75% der bekannten Progerie Fälle weltweit. 26 von 28 teilnehmenden Kindern leiden unter der klassischen Form der Progerie. Die Kinder reisten während der Studie alle vier Monate nach Boston für umfassende medizinische Untersuchungen am Boston Children Hospital.

Die medikamentöse Behandlung bestand aus der Gabe des FTI Lonafarnib des Herstellers Merck & Co. Es wurde den Kindern im Laufe der Studie zweimal am Tag oral verabreicht. Studienleiter war Dr. med. Mark Kieran, Leiter der pädiatrisch-medizinischen Neuro-Onkologie am Dana-Farber/Children’s Hospital Cancer Center. Das Forscherteam bestand aus Spezialisten des Boston Children Hospital, des Brigham & Women Hospital und des Dana-Farber Krebsinstituts. Sie werteten die Gewichtszunahme der Kinder im Vergleich zu den Werten vor der Therapie aus. Dies war ein Hauptaugenmerk, da Kinder mit Progerie unter schweren Entwicklungsstörungen leiden. Außerdem legen sie im Zeitverlauf nur sehr langsam an Gewicht zu. Die Forscher untersuchten auch arterielle Steifheit (bei gesunden Menschen ein Vorbote von Herzinfarkten und Schlaganfällen) sowie die Knochendichte und -härte (Indikatoren für Osteoporose). Bei jedem Kind, das bis zum Abschluss der Studie teilnahm, zeigte sich eine verbesserte Fähigkeit Gewicht zuzunehmen, eine erhöhte Flexibilität der Blutgefäße oder eine verbesserte Knochenstruktur. Die Ergebnisse der Studie zeigten Verbesserung in einem oder mehreren der folgenden Untersuchungsbereiche:
• Gewicht: Bei jedem dritten Kind konnte eine Steigerung der durchschnittlichen jährlichen Gewichtszunahme um mehr als 50% oder eine Verschiebung von der Gewichtsabnahme hin zur -zunahme aufgrund erhöhter Muskel- und Knochenmasse nachgewiesen werden.
• Knochen-Struktur: Im Durchschnitt verbesserte sich die Stabilität des Skeletts (dessen Werte beim Start der Studie höchst abnormal waren) nach der Behandlung mit FTI auf ein normales Niveau.
• Herz-Kreislauf: Arterielle Steifheit, die eng mit Atherosklerose in der normal alternden Bevölkerung verbunden wird, verringerte sich um 35%. Die Dichte der Gefäßwände hatte sich auch durch die Behandlung verbessert. Nachdem im Jahr 2003 das Gen, das Progerie verursacht, entdeckt wurde, identifizierten Wissenschaftler FTIs als mögliche Medikation zur Behandlung von Progerie. Kinder mit dieser Krankheit weisen eine genetische Mutation auf, die die Produktion des Proteins Progerin verursacht. Progerin ist für den Ausbruch der Krankheit verantwortlich, denn es blockiert die normale Zellfunktion. Zusätzlich werden Teile seiner toxischen Wirkung auf den Körper durch ein Molekül, die sogenannte Farnesyl-Gruppe, verursacht. Dieses Molekül bindet an das Protein Progerin. FTIs wirken auf das Protein, indem sie die Bindung der Farnesyl-Gruppe blockieren. „In der Frühphase der Studienplanung wurde uns klar, dass wir die Erfahrungen meines Teams in der Behandlung von Kindern mit Hirntumoren durch FTI für die präklinische Forschung von PRF und die Frage der Wirkung des Medikaments bei Kindern mit Progerie nutzen können“, sagte Kieran, leitender Autor der Studie und teilhabender Professor für Pädiatrie an der Harvard Medical School. „Die Annahme zur Untersuchung des Medikaments war, dass Progerin deaktiviert werden kann, indem man bei Kindern mit Progerie die Bindung der Farnestyl Gruppe an das Protein Progerin stoppt. Dadurch müssten einige Auswirkungen der Krankheit verhindert werden können.“
„PRF kann als Vorbild für andere Forschungsorganisationen dienen. Sie ist ein Beispiel für translationale Forschung, die von der Entdeckung eines Gens in atemberaubendem Tempo bis zur klinischen Behandlung fortgeschritten ist“, ergänzte Dr. Kieran. Seit der Gründung von PRF im Jahr 1999 hat die Organisation zusammen mit ihren wissenschaftlichen Partnern die genetische Mutation identifiziert, welche die Krankheit auslöst und außerdem präklinische Forschung und klinische Studien finanziert. Eine zweite klinische Studie, die vom National Institute of Health und der PRF finanziert wird, ist derzeit im Gange. Weitere Studien werden voraussichtlich folgen.

„Die Zusammenarbeit zwischen der PRF, dem Forschungsteam und diesen mutigen Familien war entscheidend für den Erfolg“, sagte Dr. Gordon. „Man muss Kinder und ihre Hausärzte auf der ganzen Welt ausfindig machen, wichtige Informationen über vorklinische Untersuchungen sammeln, die Reiseorganisation der Familien nach Boston und zurück planen, Übersetzer sowohl innerhalb als auch außerhalb des Krankenhauses bereitstellen und zuletzt ein multidisziplinäres klinisches Team zusammenstellen, welches die Behandlungsergebnisse beurteilt. Aber es hat sich gelohnt, und ich glaube, wir haben einen Entwurf für eine erfolgreiche Therapie-Studie für Kinder mit Progerie und anderen seltenen Krankheiten geschaffen.“
„Die Ergebnisse dieser Studie erfüllen unsere Familie mit Begeisterung und Hoffnung für Megans Zukunft“, sagte Sandy Nighbor, Mutter von Megan, einem 12-jährigen Kind, das an der klinischen Studie teilgenommen hat. „Wir sind der PRF und allen Ärzten für ihr Engagement dankbar, meiner Tochter und allen Kindern mit Progerie zu helfen.“

Progerie an den normalen Alterungsprozess gekoppelt

Frühere Untersuchungen zeigten, dass das Protein Progerin auch bei gesunden Menschen produziert wird. Mit zunehmendem Alter steigt die Menge im Körper. Eine Reihe von Studien zeigten erfolgreich auf, dass die Produktion von Progerin mit dem normalen Alterungsprozess einhergeht. Außerdem konnten sie einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Progerin und genetischer Instabilität feststellen, insbesondere die Telomerdysfunktion im Alterungsprozess betreffend. Die Forscher planen, die Wirkung von FTIs weiter zu untersuchen. Das soll dabei helfen, mehr über Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die Millionen von Menschen betreffen, aber auch über den normalen Alterungsprozess zu lernen. „Einer der Hauptgründe, warum wir bahnbrechende Ergebnisse in dieser ersten Studie erreicht haben, sind die großartigen Unterstützer, die Mittel bereitgestellt und uns geholfen haben, damit wir einen Schritt näher an unser oberstes Ziel kommen – nämlich ein Heilmittel für Progerie zu finden“, sagte Audrey Gordon, Geschäftsführer der PRF. „Jede Spende bringt uns einen Schritt weiter. Mit wiederholter Unterstützung werden wir Forschung finanzieren, die nicht nur Kindern mit Progerie auf der ganzen Welt ein langes und gesundes Leben erlaubt, sondern auch unser Verständnis des normalen Alterungsprozesses vorantreibt, der uns schließlich alle betrifft.“

Quelle: Progeria Research Foundation (PRF)


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